Эффективность и безопасность циклофосфамида при лечении рефрактерного пролиферативного арахноидита при туберкулезе центральной нервной системы: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование
Туберкулезный менингит возникает примерно у 10% больных внелегочным туберкулезом и является одной из основных причин смертности и заболеваемости. Несмотря на эффективные противотуберкулезные препараты, все же примерно у 30% пациентов развиваются осложнения арахноидита, такие как спинальный радикуломиелит, оптико-хиазмальный арахноидит, развитие новых туберкулом после начала терапии и т.д., которые, вероятно, являются иммуноопосредованной воспалительной реакцией на АТТ. Лечение арахноидита далеко не всегда является удовлетворительным. Высокие дозы метилпреднизолона, интратекальная гиалуроновая кислота, талидомид были опробованы в небольших сериях случаев и отчетах о случаях. Однако результаты оказались неудовлетворительными. Существует два опубликованных отчета о применении циклофосфамида при васкулите и инсульте, связанных с ТБМ Исследователи опробовали циклофосфамид у четырех пациентов после получения согласия и обнаружили значительное улучшение у всех из них. (На стадии экспертной оценки) Для проверки этой гипотезы необходимо провести рандомизированное контролируемое исследование.
Туберкулезный арахноидит, возникший как позднее осложнение ТБМ вследствие иммуноопосредованных реакций и лечился высокими дозами кортикостероидов. Опытные пациенты получали кортикостероиды в течение 20-28 месяцев, если пациент рефрактерен к кортикостероидам, логично перейти на циклофосфамид, а не продолжать вводить только высокие дозы стероидов, как при других иммуноопосредованных состояниях, таких как CIDP, системный вазулит и вазулит ЦНС, волчаночный нефрит и др. Циклофосфамид более широко использовался для лечения волчаночного нефрита, и максимальный опыт применения препарата был накоплен именно по этому показанию. Поэтому дозировка и продолжительность введения препарата были адаптированы из графика дозирования индукционной фазы руководства ACR по лечению волчаночного нефрита. Руководство рекомендует от 500 до 1000 мг/м2 БСА циклофосфамида. Поэтому исследователи решили использовать 750 мг/м2 препарата с округлением до верхних 50 мг. Патогенез туберкулезного арахноидита и возможный механизм действия циклофосфамида Туберкулезный арахноидит — это отсроченное осложнение, в большинстве случаев обусловленное воспалением в оптохиазматическом, спинномозговом и других черепных нервах, приводящим к неврологическому дефициту. В таких ситуациях наблюдается первоначальное улучшение клинических симптомов с последующим увеличением очагов поражения или появлением новых очагов, особенно у пациентов с внелегочным туберкулезом Эти новые очаги, вероятно, опосредованы механизмом: Было доказано, что они чувствительны к лекарствам более чем в 95% случаев, и кортикостероиды являются краеугольным камнем ведения таких пациентов.Патогенез иммуноопосредованного повреждения тканей при туберкулезе полностью не выяснен. Несколько исследований показали, что существует избыток провоспалительных цитокинов и хемокинов, включая TNF-альфа и интерлейкины, которые приводят к привлечению воспалительных клеток и чрезмерному иммунному ответу у пациентов, исследующих эти осложнения, по сравнению с теми, у кого их нет. Были проведены исследования, которые показали генетические полиморфизмы в генах, кодирующих провоспалительные и противовоспалительные цитокины, которые приводят к различиям в реакции на кортикостероиды, например, ген LTA4 (гидролаза лейкотриена-А4).Также известно, что различные иммуноопосредованные заболевания, такие как SLE, рассеянный склероз и т.д., провоцируются вирусами и другими лекарственными препаратами.Известно также, что различные иммуноопосредованные заболевания, такие как СКВ, рассеянный склероз и т.д., провоцируются вирусами и т.д. Это обычная практика лечения острого бактериального менингита и туберкулезного менингита дексаметазоном, который все еще является стероидом и иммунодепрессантом, наряду со специфическими антибиотиками или противотуберкулезной терапией соответственно, основанная на данных систематических обзоров и мета-анализов.Нейроцистицеркоз лечат кортикостероидами и другими иммуносупрессивными препаратами, такими как метотрексат, как рекомендовано в руководстве, адалимумаб и этернесепт используют в качестве стероидозаменяющих средств.Различные другие иммуноопосредованные заболевания также являются осложнениями острых инфекций и лечатся иммуносупрессией, включая кортикостероиды. Лепра-реакции при проказе также лечатся стероидами, талидомидом, метотрексатом, азатиоприном, циклофосфамидом, циклоспорином и др. Недавно в рандомизированном контролируемом исследовании было показано, что кортикостероид-дексаметазон оказывает положительное влияние на смертность у пациентов с умеренной и тяжелой формой ХОВИД. Аналогичным образом, несмотря на отсутствие данных РКИ, тоцилизумаб, силтуксимаб и другие иммуносупрессивные препараты были одобрены для экстренного использования на основании их эффективности, показанной в большой серии случаев в COVID-19. Обоснование использования циклофосфамида в данном исследовании: Циклофосфамид является мощным иммуносупрессивным агентом. Он используется при волчанке и других иммуносупрессивных состояниях и показал свою эффективность в рандомизированных контролируемых исследованиях при волчаночном нефрите, гранулематозном полиангиите и т.д..Хотя он широко используется не по назначению при различных иммуноопосредованных воспалительных неврологических заболеваниях, таких как васкулит ЦНС, CIDP, рассеянный склероз, аутоиммунный энцефалит, рефрактерная миастения гравис и т.д., Необходимо подчеркнуть, что все данные по иммуносупрессии азатиоприном, циклофосфамидом, микофенолатом мофетилом, метотрексатом, ингибиторами кальциневрина при различных иммуноопосредованных состояниях были получены из когорт трансплантации почек/твердых органов, когорт волчаночного нефрита, когорт системных васкулитов и когорт воспалительных заболеваний кишечника.Различные руководства, изданные профессиональными органами по этим заболеваниям, являются основой для лечения таких редких состояний, как нейроиммунологические заболевания. Основным побочным эффектом, вызывающим беспокойство у пациентов, получающих лечение циклосфамидом, является риск развития опасных для жизни стрессов, таких как туберкулез.Было замечено, что у пациентов, получающих высокие дозы кортикостероидов и циклофосфамида, риск инфицирования выше, чем у тех, кто принимает только стероиды или ни один из препаратов. Хотя риск развития туберкулеза возрастает при приеме иммунодепрессантов, основой лечения является ранняя диагностика и начало соответствующей терапии, а не прекращение иммунодепрессии.В контексте SLE начало инфекции также зависит от различных других факторов, таких как активность заболевания, предшествующая подверженность туберкулезу и т.д. Руководство Американского колледжа ревматологии ничего не говорит о порядке действий в случае пациентов.Не существует рекомендаций по ведению инфекций у пациентов, получающих лечение циклофосфамидом.Не существует РКИ по наиболее подходящей форме режима АТТ или модификации иммуносупрессии при этих состояниях.Существуют различные серии случаев и отчеты о случаях, которые были систематически изучены и их ведение, включая большую потенциальную когорту EuroLupus.Ни один из этих авторов не рекомендует полностью прекращать иммуносупрессию у пациентов, перенесших в том числе туберкулез. Руководства по лечению туберкулеза, такие как руководство Британского торакального общества по лечению туберкулеза при ЦП, не предлагают прекращать иммуносупрессию у пациентов после пересадки почки.В руководстве четко указано, что туберкулез у пациентов с ЦП следует лечить так же, как и у иммунокомпетентных пациентов, а противотуберкулезные препараты, возможно, придется назначать в модифицированных для почек дозах.Если существует риск развития туберкулеза, то, как показали несколько долгосрочных исследований, значительная часть пациентов с латентной туберкулезной инфекцией прогрессирует до активного туберкулеза после лечения или после лечения иммунодепрессантами или биологическими агентами, такими как анти-TNF терапия. В таких обстоятельствах руководство предлагает не прекращать иммуносупрессию, но лечить латентный или активный туберкулез. Руководство по ведению активного туберкулеза при трансплантации твердых органов Ранняя диагностика и лечение туберкулеза наряду с увеличением дозы иммунодепрессантов, таких как кортикостероиды, циклоспорин или такролимус, в качестве схемы АТТ, содержащей рифамицины, обычно вызывают метаболизм этих иммунодепрессантов, и необходимо поддерживать минимальный уровень кальциневрина, увеличивая дозу циклоспорина или такролимуса до 4-5 раз. Эти рекомендации в основном основаны на данных большой многоцентровой когорты из более чем 2000 пациентов, полученных из 187 публикаций, которые получили солидные органы и у которых развился туберкулез, где доза иммуносупрессивных препаратов была увеличена для поддержания адекватного уровня в крови, чтобы избежать отторжения пересаженного органа. Аналогичные рекомендации были сделаны в консенсусном заявлении TBNET по ведению туберкулеза у реципиентов трансплантатов. Управление иммуносупрессией в этих случаях в основном основано на консенсусе экспертов по другим заболеваниям, таким как ревматоидный артрит, спондилоартропатия и т.д. В консенсусном заявлении TBNET также говорится, что в случае, если орган нежизнеспособен или инфекция угрожает жизни, можно рассмотреть возможность снижения уровня иммуносупрессии. В этом аспекте рекомендации по использованию анти TNF-α терапии более четкие. Хотя начало туберкулеза запускается во время анти TNF-α терапии, обеспечивающей приостановку (НЕ прекращение) иммуносупрессии, она может быть возобновлена через 2 месяца после ATT, если пациенты демонстрируют благоприятный ответ на противотуберкулезную терапию, и это является ранним возобновлением анти TNF терапии.Руководство BTS предлагает, что если активный туберкулез был диагностирован до начала «анти-TNF-α терапии, лечение не следует начинать по крайней мере в течение 2 месяцев после начала противотуберкулезного лечения при полном соблюдении требований, под наблюдением врача-фтизиатра или инфекциониста, и до тех пор, пока не станет известна восприимчивость к препарату, по крайней мере, профиль организма у тех, у кого положительные культуры». Однако если у пациента развивается туберкулез во время приема анти-TNF-терапии, лечение анти-TNF-α может быть продолжено при наличии клинических показаний, поскольку в противном случае пациент не сможет получать постоянную клиническую пользу от своего основного заболевания и может иметь вспышку или более серьезные клинические проявления. Логика, представленная в этих рекомендациях, заключается в том, что ВИЧ-инфицированные лица со сниженным количеством CD4 и клиническим туберкулезом, которые еще более иммунокомпрометированы, чем те, кто принимает анти-TNF-a, отвечают на лечение туберкулеза так же хорошо, как и ВИЧ-отрицательные.Если продолжить эту логику, то может быть разумным начать терапию циклофосфамидом через три месяца после начала стандартной противотуберкулезной терапии у пациентов с туберкулезным менингитом, у которых наблюдалось выраженное улучшение, а затем ухудшение из-за развития арахноидита и парадоксальных иммунных реакций.
Тип вмешательства: лекарство
Описание: Циклофосфамид против плацебо
Критерий включения: — Пациенты, посещающие неврологическое/легочное/гериатрическое отделение/поступившие в соответствующие отделения с пролиферативным туберкулезным арахноидитом, рефрактерным к кортикостероидам и стандартным противотуберкулезным препаратам для лечения туберкулеза ЦНС -. Возраст не менее 14 лет для всех полов — Возраст не более 60 лет на момент зачисления — Пациент начал терапию АТТ по поводу туберкулезного менингита и имел явное клиническое улучшение с разрешением лихорадки/конституционных симптомов головной боли рвота и чувствительность в течение не менее 10 дней, после чего вновь наступило ухудшение вследствие арахноидита — парапарез/квадрипарез/развитая дисфункция сфинктера вследствие спинального радикуломиелита или потеря зрения с визуальными признаками арахноидита — Получал стандартную АТТ в течение не менее 3 месяцев с адекватной дозой и соблюдением режима — Получал кортикостероиды для лечения арахноидита и был признан рефрактерным к кортикостероидам лечащим врачом — МРТ головного мозга и позвоночника являются показателями арахноидита. Тест/культура CSF GeneXpert/Line Probe не указывают на лекарственно-устойчивый туберкулез — Обоснованная клиническая уверенность ИЛИ сопутствующие исследования, такие как ОЭКТ грудной клетки/абдомена/ПЭТ КТ исключают лекарственно-устойчивый туберкулез -. Другие соответствующие исследования, такие как анализ спинномозговой жидкости, которые не позволяют поставить альтернативный диагноз, например, цистицерк/криптококк/другие грибковые инфекции/другие причины хронического менингита, такие как бруцелла/нокардия/сифилис/рецидивирующий вирусный менингит/карциноматозный/лимфоматозный менингит или неинфекционные причины, такие как саркоидоз/субарахноидальное кровоизлияние и др. — Готовность регулярно проходить клиническое обследование и МРТ. — Готовность дать согласие на терапию циклофосфамидом — Готовность соблюдать протокол и посещать последующие визиты Критерии исключения — Не желает давать согласие — Не желает выполнять протокол — У пациента развилась лекарственная печеночная недостаточность, поэтому он не получает рифампицин, INH или пиразинамид и принимает модифицированную АТТ, включая хинолоны, этамбутол и аминогликозиды или препараты второго ряда только при отсутствии Рифампицина и INH — Лекарственно-устойчивый тубеколоз — Мужчины и женщины детородного возраста, не использующие адекватный метод контрацепции, или беременные и кормящие женщины -… Пациенты, принимающие иммунодепрессанты, такие как циклофосфамид/азатиоприн/метотрексат/ММФ/ингибиторы кальциневрина при аутоиммунных заболеваниях/после трансплантации или химиотерапии при любом системном злокачественном заболевании — HBsAg, Положительная серология на ВИЧ и ВГС — Наличие угрожающих жизни состояний, таких как пневмония/уросепсис — Пациенты, у которых развился крупный артериальный инсульт со значительным повреждением паренхимы головного мозга — Пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни менее 1 года из-за основного заболевания или коморбидности, основанной на баллах клинического прогноза для конкретного заболевания. Пациенты с системными новообразованиями в течение последних 5 лет — Известная аллергия на циклофосфамид или его консерванты/экзипиенты — Получение циклофосфамида по любым показаниям в течение последних 12 недель — Макроскопическая гематурия до включения в исследование/ признаки геморрагического цистита на УЗИ — Гектарные цитопении
Азиатические исследования с применением атомоксетина в отношении волевых людей с гиперактивностью (СДВГ)
Der Zweck dieser Studie besteht darin, die Rate abzuschätzen, mit der eine bestimmte Popolazione mit HIV infiziert. Умирающие люди, изученные в данном исследовании, — это люди, которые, как ожидается, будут участвовать в будущих испытаниях вакцины против ВИЧ и испытаниях по профилактике ВИЧ без вакцинации. Кроме того, в этих исследованиях изучались шансы стать ВИЧ-положительным с учетом определенных факторов риска в условиях, аналогичных тем, которые присутствуют в испытаниях по вакцинации против ВИЧ и профилактике не ВИЧ. Прежде чем приступить к изучению эффективности потенциальной вакцины против ВИЧ, важно знать, что потенциальные участники этих исследований могут быть подвержены риску заражения ВИЧ. Следует также изучить вероятность заражения ВИЧ-инфекцией, связанную с этим рискованным поведением. Данное исследование направлено на улучшение исследований потенциала HIVNET в области профилактики ВИЧ-инфекции для увеличения разнообразия участников исследования и обращения к наиболее целевым группам риска заражения ВИЧ.
