Лекарства и терапия
Какие препараты для лечения туберкулеза?
Туберкулез — это бактериальная инфекция, лечение которой включает использование препаратов, активных в отношении патогенного микроорганизма (Mycobacterium tuberculosis).
Mycobacterium tuberculosis — облигатная аэробная бацилла (живет только в присутствии кислорода), медленно растущая (около 20 часов), что приводит к мутациям, наделяющим ее лекарственной устойчивостью. Устойчивость может возникать к одному препарату или к нескольким; среди штаммов бактерий с множественной лекарственной устойчивостью можно выделить штаммы с «множественной лекарственной устойчивостью» (Mdr-Tb) и «широкой лекарственной устойчивостью» (Xdr-Tb). Бактерии Mdr-Tb устойчивы как минимум к двум наиболее мощным препаратам — изониазиду и рифампицину; бактерии Xdr-Tb устойчивы как к препаратам первого, так и второго ряда. В 2014 году 3,3% новых диагнозов ТБ и 20% уже пролеченных случаев были вызваны штаммами Mdr-Tb; около 9,7% людей с Mdr-Tb были носителями Xdr-Tb (Всемирная организация здравоохранения — ВОЗ, 2016).
Терапевтическая стратегия варьируется в зависимости от характеристик штамма бактерий, ответственного за инфекцию и болезнь (восприимчивые штаммы, устойчивые штаммы, штаммы Mdr-Tb и Xdr-Tb), поэтому важно провести антибиограмму, т.е. тест, который показывает, к каким препаратам чувствительна туберкулезная палочка. После определения лекарств, которые можно использовать, терапия должна также учитывать внутриклеточную/внеклеточную локализацию микобактерии и присутствие возбудителей в центральной части (казеозном веществе) туберкулезной гранулемы, которая является типичным поражением тканей, связанным с этим заболеванием. Фактически, микобактерия присутствует внутри клеток макрофага и во внеклеточном пространстве: в первом случае микобактерию можно считать относительно неактивной, а во втором она характеризуется интенсивной метаболической активностью (Moroni et al., 2014).
Противотуберкулезные препараты классифицируются как бактерицидные, т.е. способные воздействовать на бактерии в активной репликативной фазе, и бактериостатические, способные воздействовать на бактерии с медленным метаболизмом в условиях низкой оксигенации. Комбинация этих двух групп препаратов обычно позволяет уничтожить бактериальную инфекцию.
Наиболее эффективные препараты (препараты первой линии), которые можно использовать против туберкулеза, включают:
1) Изониазид
2) Рифампицин
3) Рифабутин
4) Пиразинамид
5) Этамбутол
6) Стрептомицин
Изониазид является основным противотуберкулезным антибиотиком. Он может назначаться перорально или парентерально и рекомендуется для взрослых пациентов (суточная доза: 5 мг/кг/день, максимальная доза: 300 мг/день; трехнедельная доза 10 мг/кг, максимальная доза 900 мг) и педиатрических пациентов (суточная доза: 10-20 мг/кг/день, максимальная доза: 300 мг/день; трехнедельная доза 20-40 мг/кг, максимальная доза 900 мг). Изониазид обладает бактерицидным действием против микобактерий туберкулеза как во внутриклеточном, так и во внеклеточном состоянии. Это профилактический препарат, который активируется бактериальным ферментом (бактериальной каталазой). Он действует путем ингибирования синтеза миколовых кислот, важнейшего компонента синтеза бактериальной стенки. Устойчивость бактерий может возникать в результате мутации гена, кодирующего бактериальную каталазу, и мутации генов, участвующих в синтезе миколевых кислот. Устойчивость бактерий к изониазиду (исключая штаммы Mdr-Tb) наблюдается примерно у 7,4% новых пациентов во всем мире (Всемирная организация здравоохранения — ВОЗ, 2008). Изониазид может вызывать реакции гиперчувствительности (крапивница, лихорадка), гепатотоксичность (гепатит) и периферическую нейропатию из-за дефицита витамина B6 (Moroni et al., 2014).
Рифампицин (или рифампин) — это полусинтетический антибиотик, принадлежащий к семейству рифамицинов. Он бактерициден для туберкулезной палочки путем ингибирования синтеза РНК (ингибирование ДНК-зависимой РНК-полимеразы) и активен против микобактерий во внутриклеточном и внеклеточном состоянии, а также против микобактерий в центральной части (казеозном веществе) гранулемы. Рифампицин показан для лечения туберкулеза у взрослых (суточная или трехнедельная доза: 10 мг/кг, максимальная доза: 600 мг) и детей (суточная или трехнедельная доза: 10-20 мг/кг, максимальная доза: 600 мг). Побочные эффекты, связанные с рифампицином, включают гепатит (особенно при сочетании с изониазидом) и гриппоподобный синдром; редко — тромбоцитопению и гемолитическую анемию (Moroni et al., 2014). Рифампицин является индуктором микросомальных ферментов и поэтому может вызывать многочисленные лекарственные взаимодействия (противоинфекционные препараты, пероральные контрацептивы, метадон, варфарин, циклоспорин, кортикостероиды, противосудорожные препараты, включая фенитоин, теофиллин, сульфонилмочевина, гиполипидемические препараты, включая симвастатин и флувастатин, нортриптилин, галоперидол, кветиапин, бензодиазепины, золпидем, буспирон, сердечные препараты, такие как дигоксин, дигоксин, верапамил, нифедипин, дилтиазем, пропранолол, метопролол, эналаприл, лозартан, хинидин, мексилетин, токаинид, пропафенон).
Рифабутин — это антибиотик, относящийся к той же группе, что и рифампицин, с которым он имеет общий механизм действия (ингибирование синтеза РНК). Обладает бактерицидной активностью. Применяется при лечении туберкулеза легких у взрослых и детей (суточная доза, взрослые и дети: 5 мг/кг, максимальная доза 300 мг). Побочные эффекты аналогичны таковым у рифампицина.
Пиразинамид, введенный в терапию в 1949 году, обладает бактериостатической активностью и бактерициден в отношении активно реплицирующихся микобактерий (внутриклеточное состояние микобактерии). Это профармацевтик, активируемый in vivo при кислом pH. Он блокирует синтез предшественников миколовой кислоты, тем самым препятствуя синтезу бактериальной стенки. Побочные эффекты включают гепатотоксичность и выведение мочевой кислоты, желудочно-кишечные нарушения, артралгии. У взрослых суточная доза пиразинамида составляет 25 мг/кг (максимальная доза: 2 г), а трехнедельная — 35 мг/кг (максимальная доза: 3 г); у детей суточная доза составляет 15-30 мг/кг (максимальная доза: 2 г), а трехнедельная — 50-70 мг/кг (максимальная доза: 3 г) (Moroni et al., 2014).
Этамбутол действует путем ингибирования фермента арабинозилтрансферазы, участвующего в синтезе бактериальной стенки. Этот препарат обладает только бактериостатической активностью. Рекомендуемая доза для взрослых пациентов составляет 15-25 мг/кг при ежедневном приеме, 30 мг/кг при приеме этамбутола три раза в неделю (Moroni et al., 2014). У детей доза этамбутола составляет 25-30 мг/кг/день. Поскольку этамбутол в редких случаях может вызывать неврит зрительного нерва, необходимо иметь возможность контролировать функцию глаз у пациентов, получающих этот препарат. Препарат противопоказан детям, у которых невозможно контролировать остроту зрения, за исключением случаев мультирезистентного туберкулеза, чувствительного к этамбутолу. Гиперурикемия — еще один важный побочный эффект.
Стрептомицин — это антибиотик, относящийся к классу аминогликозидов, обладающий бактерицидным действием против микобактерий во внеклеточном отсеке. Он действует путем ингибирования синтеза белка. Доза для взрослых составляет 15 мг/кг (максимальная доза 1 г) независимо от графика приема, ежедневно или три раза в неделю. У детей рекомендуемая доза составляет 20-40 мг/кг/день (максимальная доза: 1 г) или 25-30 мг/кг (максимальная доза: 1,5 г) при приеме препарата три раза в неделю (Moroni et al., 2014).
Терапия выбора при легочном туберкулезе включает прием изониазида, рифампицина, пиразинамида в сочетании с этамбутолом или стрептомицином в течение двух месяцев (фаза индукции). После этого периода рифампицин плюс изониазид назначаются ежедневно в течение четырех месяцев. При внелегочных формах туберкулеза, таких как диссеминированный, менингеальный и остеоартикулярный туберкулез, прием препарата может быть продлен до 12 месяцев (Moroni et al., 2014). Комбинированная терапия — несколько препаратов в сочетании — необходима для эффективной борьбы с микобактерией, поскольку позволяет воздействовать на палочку Коха на разных стадиях ее биологического цикла. Приблизительно 80% пациентов, у которых до начала медикаментозной терапии в мокроте обнаруживается положительный тест на бактерию, достигают отрицательного результата через 2 месяца лечения. Если позитивность мокроты сохраняется, несмотря на терапию, возможно, имеется резистентность к некоторым из используемых препаратов.
Наиболее эффективные препараты против туберкулеза могут применяться и у беременных женщин, за исключением стрептомицина, поскольку он может вызвать серьезные проблемы со слухом у плода. Женщинам, кормящим грудью, важно продолжать лечение против туберкулеза, чтобы предотвратить передачу инфекции ребенку. После исключения возможности наличия у ребенка активного туберкулеза руководство рекомендует профилактическую терапию изониазидом в течение 6 месяцев, после чего проводится противотуберкулезная вакцинация (Всемирная организация здравоохранения — ВОЗ, 2015a).
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разделила препараты, которые можно использовать для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (Mdr-Tb), на 5 групп. Препараты первой группы и стрептомицин, который был отнесен ко второй группе, поскольку он является инъекционным, являются препаратами первой линии. Препараты, включенные в группы 2-5 (кроме стрептомицина), относятся к препаратам второго ряда или резерва; номер группы обратно пропорционален силе действия препарата (Всемирная организация здравоохранения — ВОЗ, 2010).
Классификация ВОЗ препаратов для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (Mdr-Tb) (Всемирная организация здравоохранения — ВОЗ, 2010):
Группа 1 — Пероральные препараты первой линии
1) Пиразинамид
2) Этамбутол
3) Рифабутин
Группа 2 — Инъекционные препараты
1) Канамицин
2) Амикацин
3) Капреомицин
4) Стрептомицин
Группа 3 — Флорохинолоны
1) Левофлоксацин
2) Моксифлоксацин
3) Офлоксацин
Группа 4 — Пероральные бактериостатики второго ряда
1) Пара-аминосалициловая кислота 1) Пара-…аминосалициловая кислота
2) циклосерин
3) теризидон
4) этионамид
5) протионамид
Группа 5 — другие
1) клофазамин
2) линезолид
3) Амоксициллин/клавулановая кислота
4) Тиоацетазон
5) Имипенем/циластатин
6) Изониазид в высоких дозах (для микобактерий, устойчивых к низким дозам изониазида)
7) Кларитромицин
Xdr-Tb, т.е. «экстенсивно устойчивые» штаммы бактерий не реагируют на лечение многими противотуберкулезными препаратами, как первой, так и второй линии, что делает чрезвычайно трудным искоренение микобактерии или ее «выбивание». Эти штаммы бактерий устойчивы к изониазиду, рифампицину, пиразинамиду, этамбутолу, фторхинолонам и инъекционным противотуберкулезным препаратам, таким как амикацин и канамицин. Распространение штаммов бактерий Xdr-Tb становится все более частым, особенно среди ВИЧ-положительных пациентов.
Всемирная организация здравоохранения определила некоторые основные принципы, которыми следует руководствоваться при лечении пациентов с мультирезистентным турберкулезом. Эти принципы включают использование комбинированной терапии, включающей не менее четырех эффективных препаратов; исключение препаратов, к которым может возникнуть перекрестная резистентность (некоторые противотуберкулезные препараты проявляют перекрестную резистентность как внутри своего класса, так и между различными классами); исключение препаратов, небезопасных с точки зрения переносимости; использование препаратов классов 1-5 в порядке фармакологической потенции (сначала препараты группы 1, затем постепенно остальные) (Всемирная организация здравоохранения — ВОЗ, 2010).
В настоящее время изучаются новые молекулы для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, и две из них недавно были представлены на рынке: бедаквилин и деламанид.
Бедаквилин, одобренный в США в 2012 году и в Европе в 2014 году, показан для лечения туберкулеза, вызванного мультирезистентными штаммами бактерий. Он действует путем ингибирования протонного насоса фермента АТФ-синтазы (синтазы аденозинтрифосфата), который необходим бактерии туберкулеза для получения энергии.
Деламанид, одобренный в Европе в 2014 году и в Италии в 2017 году, ингибирует синтез двух основных компонентов бактериальной стенки палочки Коха, метокси-миколевой кислоты и кето-миколевой кислоты, что приводит к гибели микроорганизма. Препарат показан для лечения мутирезистентного туберкулеза легких (Mdr-Tb).
В лечении туберкулеза используются следующие препараты (курсивом выделены лекарственные средства, представленные в Италии):
- параминосалициловая кислота (ПАС) ( Granupas )
- амикацин ( Амикацин, Амикан, Ликацин, Лукадин, Медиамик, Миграцин, Микан, Некацин )
- amoxicillina-acido clavulanico ( Abba, Abioclav, Acadimox, Aklav, amoxicillina/Acido Clavulanico, Anival, Augmentin, Clavomed, Clavulin, Homer, Klavux, Kruxade, Mondex, Neoduplamox, Posmox, Puriclav, Servamox, Stemox, Xinamod )
- bedaquilina (Sirturo)
- капреомицина
- циклосерина
- кларитромицина ( Кламодин, Кларитрол, кларитромицина, Клармак, Клацид, Клоренисс, Круклар, Макладин, Сориклар, Веклам, Винклар )
- клофазамин
- деламанид ( дельтиба )
- этамбутоло ( этаникозид B6, этапиам, миамбутол )
- этионамид
- имипенем-цилостатина ( Имецитин, Имипенем/Циластатина, Тиенам, Тенацид )
- Изониазид ( Никозид, Рифатер )
- канамицин ( Кеймицина )
- левофлоксацин ( Agilev, Allgram, Alvand, Aranda, Batiflox, Epifloxin, Faros, Findatur, Gray, Klektica, Lemaxil, Levobat, Levodrop, levofloxacin, Levoxacin, Levoxigram, Prixar, Refrain, Sineflox, Summaflox, Tavanic, Trissil )
- линезолид ( Линезолид )
- моксифлоксацин ( Actira, Avalox, Moxifloxacin, Octegra )
- офлоксацин
- пиразинамид ( пиралдина )
- протионамид
- рифабутин ( микобутин )
- рифампицин ( Рифадин, Рифина, Римстар )
- рифапентина
- стрептомицина
- теризодон
- тиоацетазон
