Хроническая, рецидивирующая инфекция, чаще всего в легких.
После заражения клинические проявления туберкулеза (ТБ) могут развиться в течение нескольких месяцев, а могут не проявляться годами или даже десятилетиями.
ЭТИОЛОГИЯ
Туберкулез поражает только заболевания, вызванные Mycobacterium tuberculosis, M. bovis или M. africanum. Другие микобактерии могут вызывать заболевания, похожие на туберкулез (см. ниже), но они, как правило, плохо реагируют на эффективные противотуберкулезные препараты.
В развитых странах туберкулез у человека возникает почти исключительно при вдыхании микроорганизмов, рассеянных в виде капель, выделяемых при кашле больного легочным туберкулезом, мокрота которого является положительной. M. tuberculosis может оставаться во взвешенном состоянии в воздухе в течение нескольких часов, что повышает риск распространения. Распространение может происходить в микробиологических лабораториях и кабинетах для вскрытия, отчасти потому, что гидрофобная природа микроорганизмов может способствовать их аэрозолизации. Зараженные предметы, по-видимому, не играют никакой роли в распространении.
Частота случаев заболевания варьируется в зависимости от географической зоны, возраста, расы, пола и социально-экономического статуса. В США в 1996 году было зарегистрировано 21337 случаев заболевания с частотой 8 на 100000 населения. Хотя туберкулез практически ликвидирован в некоторых слоях населения, он по-прежнему распространен в других, например, среди людей старше 70 лет — категории, в которой заболевание встречается у представителей обоих полов и всех рас с частотой 200/100000. Заболеваемость туберкулезом среди чернокожих в два раза выше, чем среди белых, во всех возрастных группах (см. ниже).
Хотя специфическая иммунная защита против туберкулеза появляется только после заражения, значительные врожденные защитные силы могут действовать против первоначальной инвазии. Поэтому во многих случаях медицинский персонал может годами работать в тесном контакте с больными туберкулезом без проведения туберкулиновой кожной пробы. Черные менее устойчивы к первичной инвазии, чем белые, что частично объясняет более высокую распространенность инфекции среди черных. Поскольку уровень заболеваемости всегда параллелен распространенности, среди чернокожих уровень заболеваемости туберкулезом выше.
Заболеваемость туберкулезом опасно возросла среди людей, живущих с ВИЧ, и особенно среди чернокожих и латиноамериканцев, употребляющих EV-наркотики, в основном среди городских жителей в возрасте 25-44 лет. Уровень заболеваемости ниже среди гомосексуалистов, больных СПИДом, которые, как правило, являются мужчинами, белыми и представителями среднего класса. Активный туберкулез вызывается либо рецидивом немой туберкулезной инфекции, либо новой инфекцией, поскольку ВИЧ-инфекция приводит к глубокому иммунодефициту.
Уже появились признаки новой и потенциально очень опасной эпидемии туберкулеза. Появление ВИЧ-инфекции создало условия не только для роста заболеваемости туберкулезом (которая в штате Нью-Йорк в 1992-1993 годах увеличилась на 30%), но и для распространения микроорганизмов, устойчивых ко всем препаратам первого ряда. Заболеваемость туберкулезом возросла с 1989 по 1992 год, но с тех пор ужесточение мер контроля, по-видимому, оказалось эффективным. Однако угроза лекарственной устойчивости микроорганизмов сохраняется.
ПАТОГЕНЕЗ
Стадии ТБ — первичная, или начальная, инфекция, латентная, или инфекция покоя, и рекрутирующая, или ТБ взрослого типа. От 90 до 95 % первичных инфекций остаются невыявленными, что приводит лишь к положительному результату туберкулинового кожного теста и латентной или затихающей инфекции. Первичный туберкулез может стать активным в любом возрасте, вызывая клинические проявления туберкулеза в любом органе, чаще всего в апикальной области легкого, но также в почке, длинной кости, позвонках, лимфатических узлах и других органах. Активация часто происходит в течение 1-2 лет после первичного заражения, но может быть отсрочена на годы или десятилетия и может активироваться после начала сахарного диабета, в периоды стресса или после лечения кортикостероидами или другими иммуносупрессивными агентами, в подростковом или старческом возрасте (>70 лет), но особенно после ВИЧ-инфекции. Первоначальная инфекция оставляет узелковые рубцы в верхушках одного или обоих легких (так называемые очаги Симона), которые являются наиболее распространенными местами для последующего активного заболевания. Частота активации, по-видимому, не зависит от наличия кальцифицированных рубцов от первичной инфекции (очаги Гона) или кальцифицированных остатков хиларных лимфатических узлов. Частичная гастрэктомия и силикоз также предрасполагают к развитию активного туберкулеза.
ПРОФИЛАКТИКА
Антибиотикопрофилактика показана в первую очередь лицам, у которых туберкулиновая кожная проба стала отрицательной или положительной в течение предыдущих 2 лет. Поэтому лечение всегда показано маленьким детям, у которых инфекция обязательно должна быть недавней, а у пожилых детей и взрослых 60 лет с реактивированной инфекцией и без истории предыдущих терапевтических попыток обычно можно удовлетворительно лечить рифампицином и изониазидом, поскольку инфекция была получена десятилетиями ранее, задолго до появления более современных препаратов.
Туберкулез у ВИЧ-инфицированных обычно хорошо реагирует на обычные схемы лечения, если антибиограммы демонстрируют чувствительность. Для лечения штаммов с множественной лекарственной устойчивостью следует использовать новейшие препараты, как только они становятся доступными, но всегда в сочетании с другими эффективными препаратами. Терапию следует продолжать в течение 6-9 месяцев после отрицательной культуры мокроты.
У лиц с легочным ТБ и положительным прямым исследованием мокроты, а также у лиц с внелегочным ТБ, терапия по крайней мере двумя препаратами (изониазид и рифампицин) должна быть продолжена в течение 9 месяцев. Продолжительность может быть сокращена, если пиразинамид назначается в течение первых двух месяцев и особенно если стрептомицин или этамбутол также назначаются в течение первых двух месяцев. Терапия легочного туберкулеза может быть сокращена до 6 месяцев, если первоначальные исследования мокроты отрицательные, что свидетельствует о том, что количество микроорганизмов относительно невелико.
Если культура мокроты не стала отрицательной в течение 5 месяцев, не следует добавлять один препарат, каким бы сильным он ни был, для улучшения лечения. Терапевтическая неудача, скорее всего, связана с развитием устойчивости к одному или, возможно, обоим первоначально используемым препаратам; добавление третьего препарата просто обеспечивает быстрое развитие устойчивости и к нему. Скорее, следует добавить два или более препаратов, к которым чувствителен микроорганизм, в полностью эффективных дозах, а общая продолжительность терапии должна быть продлена как минимум на 6 месяцев после того, как анализ культуры мокроты стал полностью отрицательным.
У детей при наличии хиларной аденопатии обычно рекомендуется терапия тремя препаратами, т.е. изониазидом, рифампицином и пиразинамидом, в течение 6 месяцев (см. таблицу 157-6). При отсутствии изменений в передне-задней и боковой проекции рентгенограммы грудной клетки и клиническом благополучии ребенка, если в исходном случае нет резистентного штамма туберкулеза, адекватной является терапия только изониазидом (10-20 мг/кг за один прием в течение 6 месяцев).
Изониазид — это препарат, который, скорее всего, потеряет свою эффективность, поскольку его высокая эффективность могла привести к появлению устойчивых мутантов, которые размножаются и становятся доминирующим штаммом. Стрептомицин ИМ обычно эффективен, если только пациент не получал его в прошлом, в этом случае его можно заменить капреомицином в той же дозировке. Пероральный пиразинамид также является бактерицидным и абсолютно эффективным. Устойчивость к этамбутолу встречается редко, поскольку он недостаточно эффективен в общепринятой дозировке (15 мг/кг/день) и, таким образом, не способствует выживанию преимущественно устойчивых мутантов. Для достижения бактерицидного эффекта в течение первых 2 месяцев требуется доза 25 мг/кг/день. Затем его необходимо снизить до 15 мг/кг, чтобы избежать неврита зрительного нерва.
Образцы мокроты следует анализировать сначала еженедельно, затем дважды в месяц в течение первых двух месяцев лечения для документирования ответа на терапию. Эффективная терапия быстро снижает количество микроорганизмов в мокроте, так что мазок и культуральный посев обычно становятся отрицательными в течение 2 месяцев. Когда мазок мокроты изначально высокоположительный, он может оставаться положительным (частично из-за выделения мертвых микроорганизмов) в течение 2-3 месяцев после отрицательной культуры. Задержка с негативацией культуры свидетельствует о неадекватности схемы лечения (т.е. о резистентности микроорганизмов) или об отсутствии сотрудничества со стороны пациента. Полное соблюдение пациентом режима приема нескольких лекарств настолько важно, что препараты часто вводятся под непосредственным наблюдением ответственного лица. Терапию следует продолжать по крайней мере до тех пор, пока шесть последовательных ежемесячных проб не дадут отрицательный результат.
Антибиотики: Изониазид (INH) назначается перорально, обладает бактерицидным действием, хорошо проникает в клетки организма и ЦСЖ и в значительной степени эффективен против больших популяций внеклеточных бацилл. Он остается самым полезным и наименее дорогостоящим противотуберкулезным препаратом. При применении INH в сочетании с рифампицином (RMP) восприимчивый микроорганизм имеет 1 × 1012 шансов на выживание и репликацию.
Применение INH при беременности безопасно. Аллергические реакции на INH включают сыпь, лекарственную лихорадку и, редко, анемию и агранулоцитоз. Тяжелое (но обратимое) поражение печени может возникнуть у 1 — 2% лечившихся лиц в возрасте 65 лет, а также может усилиться у алкоголиков. Возможные эффекты, о которых необходимо сообщать, включают анорексию, тошноту, рвоту и желтуху, что указывает на токсичность для печени и необходимость исследования ее функции. Если пациент жалуется на рвоту, прием INH следует немедленно прекратить до получения данных о функции печени. Если значение трансаминаз очень высокое (500 Ед/л), не следует возобновлять прием INH. В случае менее значительного повышения и после симптоматического восстановления пациент может безопасно лечиться половинной дозой каждого препарата в течение 2-3 дней; если эта доза переносится, можно возобновить прием полной дозы, тщательно контролируя симптомы. Около 1/2 пациентов, у которых наблюдались токсические реакции, могут переносить препарат, если его снова ввести таким образом. Если пациент получает INH и RMP вместе, тест должен проводиться с одним препаратом по отдельности. Это позволяет определить вредный препарат, который следует отменить, чтобы заменить его другим. Регулярный ежемесячный анализ функциональных проб печени не требуется, поскольку часто происходит безобидное преходящее повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, что может привести лишь к путанице.
Периферическая нейропатия вследствие вызванного INH дефицита пиридоксина (витамина B6) чаще всего возникает у беременных женщин и лиц с неполноценным питанием, у алкоголиков, у больных раком или уремией, а также у пожилых людей. Суточная доза 25-50 мг пиродоксина может предотвратить это осложнение, хотя у здоровых детей и молодых людей в этом может не быть необходимости.
INH задерживает выведение фенитоина, дозу которого следует уменьшить.
Рифампицин (RMP), принимаемый перорально, обладает одинаковой бактерицидностью, хорошо всасывается, хорошо проникает в клетки и ЦСЖ и быстро действует против большой внеклеточной популяции туберкулезных палочек. Он также ценен для устранения многочисленных микроорганизмов в макрофагах или казеозных поражениях, которые могут вызвать последующий рецидив. Поэтому ПМП следует использовать на протяжении всего курса терапии. Дозировка для взрослых составляет 600 мг/сутки в разовой дозе; для детей — от 10 до 20 мг/кг/сутки в разовой суточной дозе (максимальная доза — 600 мг). Токсические эффекты включают холестатическую желтуху (редко), лихорадку, тромбоцитопению и почечную недостаточность. ПМП вносит лишь незначительный вклад в гепатотоксичность INH. При дозировке 600 мг дважды в неделю аллергические гриппоподобные реакции встречаются редко. ПМП можно безопасно использовать во время беременности. ПМП ускоряет метаболизм антикоагулянтов, пероральных контрацептивов, кортикостероидов, дигитоксинов, пероральных гипогликемических средств и метадона. Он также имеет тенденцию к снижению концентрации витамина D, что может быть опасным у пациентов с высокой температурой или тяжелобольных, особенно у чернокожих, у которых уровень витамина D обычно ниже, чем у белых. Витамин D необходим для функционирования макрофагов, которые защищают от M. tuberculosis. Пожилым пациентам с черным туберкулезом, которые долгое время находились дома или мало времени проводили на свежем воздухе, рекомендуется принимать витамин D. Рифапентин, рифампицин второго поколения, имеет более длительный период полураспада, чем рифампицин, и может назначаться еженедельно.
Стрептомицин (MS) очень эффективен, и резистентность к нему все еще встречается редко. MS вводится путем инъекций 5 дней/неделю в дозе приблизительно 15 мг/кг (обычно 1 г для взрослых, снижается до 0,5 для лиц > 60 лет, 60 лет с пониженной функцией почек доза должна быть снижена до 0,25 г. Проникновение в ЦРЛ невелико, и интратекальное введение не следует использовать, если имеются другие эффективные средства.
Возможные токсические эффекты включают поражение почечных канальцев, вестибулярные поражения и ототоксичность. Поскольку они зависят от дозы, дозировка не должна быть > 1 г/день, и препарат не должен назначаться ежедневно в течение > 2 месяцев (лучше 5 дней/неделю). Затем, при необходимости, его можно применять два раза в неделю в течение еще двух месяцев. Пациенты должны находиться под наблюдением с помощью специальных исследований равновесия, слуха и уровня креатинина в сыворотке крови. Аллергические реакции включают сыпь, лекарственную лихорадку, агранулоцитоз и сывороточную болезнь. Заложенность лица и покалывание вокруг рта обычно сопровождают каждую инъекцию, но вскоре проходят. РС противопоказан во время беременности, поскольку может повредить 8-й черепной нерв у плода.
Пиразинамид (PZA), полезный пероральный бактерицидный препарат, раньше использовался только при повторном лечении или при наличии лекарственной устойчивости, но теперь используется регулярно вместе с INH и RMP или с EMB или MS, чтобы защитить от терапевтической неудачи из-за штаммов, устойчивых к INH, и сократить курс терапии до 6 месяцев. Не рекомендуется для рутинного применения у пациентов в возрасте > 60 лет, которые никогда ранее не получали лечения. Его основным токсическим эффектом является гиперурикемия, которая обычно протекает в легкой форме и лишь в редких случаях вызывает подагру. Обычная дозировка составляет 25-30 мг/кг, вводимых в виде одной суточной дозы, чтобы избежать гепатотоксичности, которая возникала в прошлом при использовании более крупных дробных доз. Детскую дозу следует рассчитывать на основе массы тела.
Этамбутол (ЭМБ) — это пероральный бактериостатический препарат, который подавляет устойчивость к бактерицидным препаратам, используемым в терапии туберкулеза. В течение первых 2 месяцев терапии следует использовать разовую дозу 25 мг/кг/день, затем, после того как популяция бактерий будет в значительной степени снижена, следует перейти на менее токсичную дозу 15 мг/кг/день. В качестве альтернативы можно назначить 50 мг/кг дважды в неделю для достижения бактерицидного уровня в крови с каждой дозой. Токсичность может повлиять на зрительный нерв, вызывая неспособность отличать синий цвет от зеленого, а затем изменение поля зрения. Поскольку оба последствия обратимы при своевременном обнаружении, пациента следует проинструктировать о том, как контролировать свое поле зрения, глядя на один и тот же синий предмет и читая газету каждый день, используя одни и те же очки. Об изменении любого из этих тестов следует сообщить, чтобы можно было провести обследование глаз и заменить ЭМБ другим препаратом, если будет обнаружен неврит зрительного нерва. При поддерживающих дозах 15 мг/кг/день токсичность наблюдается редко. ЭМБ обычно не назначают детям младшего возраста, которые не умеют читать октометрические таблицы, но используют в обычной дозе у детей, которые умеют читать октометрические таблицы. У пациентов с почечной недостаточностью доза ЭМБ должна быть снижена до 8-10 мг/кг/сут. Его также можно безопасно использовать во время беременности. У пациентов, проходящих лечение диализом, дозу следует вводить после каждого сеанса диализа.
Капреомицин — отличный парентеральный бактерицидный препарат, дозировка, эффективность и побочные эффекты которого практически идентичны стрептомицину. Этионамид и циклосерин очень эффективны, хотя их редко используют из-за нежелательных побочных эффектов (тошнота и, соответственно, депрессия и психоз). Левофлоксацин, ципрофлоксацин и амикацин кажутся эффективными, хотя они не одобрены для лечения туберкулеза. Тем не менее, они могут быть полезны при борьбе с туберкулезом, когда микроорганизм проявляет устойчивость к нескольким препаратам.
Режимы терапии: Первоначально ПМП и ИНГ могут назначаться ежедневно в течение 9 месяцев или назначаться ежедневно в течение одного месяца, а затем дважды в неделю в течение 8 месяцев (режим Арканзас). Доза ПМП, назначаемого два раза в неделю, составляет 600 мг (как суточная доза), а доза ИНГ — 900 мг. Такой режим легко достигается с помощью комбинированных капсул, содержащих 1/2 дозы ПМП и ИНГ (300 мг и 150 мг); две капсулы в день даются в течение одного месяца, затем две капсулы плюс две таблетки ИНГ по 300 мг 2 раза в неделю в течение оставшегося курса терапии. Это устраняет возможную путаницу при замене двух препаратов: трех капсул RMP и двух таблеток INH. Что еще более важно, это исключает развитие лекарственной устойчивости в результате приема обоих препаратов по отдельности.
Альтернативная схема состоит из ежедневного приема RMP, INH, EMB и PZA в течение 2 недель под непосредственным наблюдением, затем прием RMP 10 мг/кг, INH 15 мг/кг, EMB 50 мг/кг и PZA 50 мг/кг дважды в неделю под наблюдением (схема Денвера). Эта схема может быть завершена за 6 месяцев с очень малой вероятностью неудачи или рецидива. Высокие дозы, применяемые дважды в неделю, также делают ЭМБ бактерицидным. Эта схема полезна для пациентов, которые, по-видимому, не могут соблюдать схему лечения без наблюдения.
Другие методы лечения: хирургическая резекция полости персистирующего туберкулеза иногда должна проводиться, но только опытным хирургом, чтобы уничтожить большую популяцию бактерий, которые начали проявлять устойчивость к лекарствам.
Кортикостероидная терапия никогда не показана. Однако для пациентов с респираторным дистресс-синдромом взрослых, повышенной температурой или затрудненным дыханием применение кортикостероидов в течение 2-3 недель может оказаться жизненно необходимым. Эта терапия также показана, когда туберкулезный менингит сопровождается отеком головного мозга, хотя ее польза не доказана в случаях туберкулезного плеврита или перикардита. Физиологические дозы минералокортикоидов являются адекватными при лечении надпочечниковой недостаточности, сопровождающей болезнь Аддисона. Кортикостероиды, необходимые по другому показанию, не опасны для пациента с активным ТБ, который принимает эффективную схему лечения.
