Пресс-релиз Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) о начале обзора лекарственных средств на основе метформина
28/01/2016 Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) инициировало обзор всех лекарственных средств, содержащих метформин , гипогликемический препарат, относящийся к категории бигуанидов, широко используемый для лечения сахарного диабета 2 типа. Среди побочных явлений, связанных с применением метформина, помимо наиболее известных желудочно-кишечных расстройств, таких как тошнота, рвота, диарея, боли в животе и потеря аппетита, следует отметить возникновение более редкого осложнения — молочнокислого ацидоза . Среди потребителей метформина наибольшему риску развития этого нежелательного явления подвержены пациенты с нарушением функции почек, у которых способность выводить молочную кислоту снижена, что приводит к ее накоплению в плазме крови. Поэтому современные рекомендации по применению метформина предполагают, что его не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью. Однако возникновение этого нежелательного явления в настоящее время является предметом дискуссий в литературе, поскольку мета-анализ, проведенный Кокрановской группой, показал, что развитие молочнокислого ацидоза с большей вероятностью может быть связано с предсуществующими состояниями, такими как гипотония, гипоксемия, острое повреждение почек или цирроз. Данные мета-анализа, в котором было изучено 347 исследований с участием в общей сложности 70 490 пациентов, лечившихся метформином, и 55 451 пациента, не лечившихся метформином, показали отсутствие статистически значимой связи между применением метформина и повышением значений лактата по сравнению с другими гипогликемическими препаратами ( 1 ). Эти данные были также подтверждены результатами недавнего обзора, опубликованного в журнале JAMA, в котором фактический риск развития молочнокислого ацидоза у пациентов, получавших метформин, был в значительной степени эквивалентен фоновому риску у пациентов с диабетом 2 типа, получавших другие препараты. Данные, представленные в обзоре, также свидетельствуют о том, что когда расчетная скорость гломерулярной фильтрации (eGFR) падает ниже 60 мл/мин/1,73 м2 , пациент может продолжать прием препарата, когда eGFR достигает 45 мл/мин/1,73 м2 , дозу следует уменьшить вдвое, а когда она достигает 30 мл/мин/1,73 м2 , прием метформина следует прекратить ( 2 ). В свете этих данных EMA считает целесообразным пересмотреть и обновить предписания препарата на европейском уровне, чтобы привести их в соответствие с текущими данными о его применении у пациентов с нарушением функции почек.
Справочные сайты:
Библиография
1. Klachko D, Whaley-Connell A. Использование метформина у пациентов с заболеваниями почек и сердечно-сосудистой системы. Cardiorenal Med. 2011;1(2):87-95.
2 . S.E. Inzucchi, et al. Metformin in Patients With Type 2 Diabetes and Kidney Disease A Systematic Review . JAMA 2014.
УПРАВЛЕНИЕ ПО КОНТРОЛЮ ЗА ПРОДУКТАМИ И ЛЕКАРСТВАМИ ОДОБРИЛО ZEPATIER®, КОМБИНАЦИЮ АКТИВНЫХ ИНГРЕДИЕНТОВ ELBASVIR И GRAZOPREVIR
В январе 2016 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами(FDA) одобрило новую лекарственную терапию для лечения взрослых пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита С (ВГС) генотипов 1 и 4 . Одобренный препарат Zepatier® состоит из комбинации активных ингредиентов элбасвира и гразопревира в одной таблетке для приема один раз в день. FDA уже присвоило гразопревиру/элбасвиру два наименования в качестве прорывной терапии для лечения ВГС генотипа 1 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, и для лечения пациентов с ВГС генотипа 4.
Элбасвир и гразопревир относятся к фармакологическому классупротивовирусных препаратов прямого действия(ПППД). Это ингибиторы вирусных полимераз NS3/4A/5A/5B, которые действуют путем прямого блокирования репликации вируса через взаимодействие со структурными или неструктурными белками [ 1,2 ]. В частности, гразопревир является ингибитором вирусной полимеразы NS3/4A, а элбасвир ингибирует форму NS5A [ 3 ]. DAA, которые были одобрены с 2011 года (первыми были телапревир и боцепревир), должны применяться в комбинации с пег-интерфероном α (пегИФНα) и рибавирином (РБВ) [ 4 ]. Эти препараты дали неоспоримые преимущества в плане потенции (очистка от вирусов до 100% случаев), эффективности в отношении определенных генотипов, безопасности, что означает меньшее количество побочных явлений по сравнению с терапией ПегИФНα, и продолжительности терапии, которая сократилась с 6-12 месяцев при двойной терапии ПегИФНα/РБВ до 3-6 месяцев. Преимущества этих методов лечения также заключаются в способе применения. Новые DAA назначаются перорально, что обеспечивает лучшее соответствие требованиям, чем терапия ПегИФНα, который вводится подкожно [ 1,2,4 ].
Эффективность и безопасность комбинации гразопревира (100 мг) и элбасвира (50 мг) оценивались в клиническом исследовании фазы III C-SURFER. В исследовании приняли участие 224 пациента с инфекцией ВГС генотипа 1 и хронической почечной недостаточностью, которые были рандомизированы для получения комбинации (n=111) или плацебо (n=113) в течение 12 недель. Первичныйрезультатбыл представлен сравнением между методами лечения с точки зренияустойчивого вирусологического ответана 12 неделе (SVR12), т.е. устойчивого вирусологического ответа в течение 12 недель после прекращения терапии; вторичнымрезультатомбыла оценка безопасности лечения. Как показали результаты исследования C-SURFER, показатель SVR12 в группе пациентов, принимавших комбинацию активных ингредиентов, составил 99%. Что касается переносимости, то наиболее частыми нежелательными явлениями в обеих группах лечения были головная боль, тошнота и астения [ 5 ]. Эффективность и безопасность гразопревира и элбасвира также оценивалась у цирротических и нецирротических пациентов с инфекцией ВГС генотипов 1, 4 и 6 в рандомизированном, многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Из 316 пациентов, прошедших лечение, 299 достигли SVR12 (95% доверительный интервал: 92-97%). Также в этом клиническом исследовании наиболее распространенными нежелательными явлениями были головная боль, тошнота и астения [ 6 ].
В своем релизе FDA, помимо рассмотрения результатов основных клинических исследований, разрешающих применение Zepatier®, также раскрыло предупреждение о безопасностиотносительно риска повышения уровня ферментов печени, нежелательного явления, которое проявилось после 8 недель лечения примерно у 1% пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях. В свете этой токсичности FDA противопоказало препарат пациентам с умеренным или тяжелым поражением печени и рекомендовало периодически контролировать уровень печеночных ферментов в плазме крови.
Библиография
1 . Ти Джей Лян. Современные и будущие методы лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита С. N Engl J Med. 2013; 369:679-680.
2. Cartwright E.J. Новые препараты в лечении трудно поддающихся лечению генотипов гепатита С. Обзор. Гепатическая медицина. 5:53-61, 2013.
3. Landaverde C, Wells J, Hamner R, Goldstein JL. Dual therapy of grazoprevir and elbasvir for the treatment of hepatitis C infection. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Jan 27.
4. Рекомендации EASL по лечению гепатита С 2015. Европейская ассоциация по изучению печени.
5. Roth D, Nelson DR, Bruchfeld A, Liapakis A, Silva M, Monsour H Jr, Martin P, Pol S, Londoño MC, Hassanein T, Zamor PJ, Zuckerman E, Wan S, Jackson B, Nguyen BY, Robertson M, Barr E, Wahl J, Greaves W. Гразопревир плюс элбасвир у пациентов, не получавших и получающих лечение, с инфекцией вируса гепатита С генотипа 1 и хронической болезнью почек 4-5 стадии (исследование C-SURFER): комбинированное исследование фазы 3. Ланцет. 2015;386:1537-45.
6. Zeuzem S, Ghalib R, Reddy KR, Pockros PJ, Ben Ari Z, Zhao Y, Brown DD, Wan S, DiNubile MJ, Nguyen BY, Robertson MN, Wahl J, Barr E, Butterton JR. Комбинированная терапия гразопревир-элбасвир для не требующих лечения цирротических и нецирротических пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита С генотипа 1, 4 или 6: рандомизированное исследование. Ann Intern Med. 2015 Jul 7;163(1):1-13.
Сообщение об эффективности и безопасности препарата обинутузумаб-венетоклакс в лечении хронического лимфобластного лейкоза.
С 3 по 8 декабря 2015 года в Орландо прошел 57-й конгресс Американского общества гематологии(ASH), в ходе которого были представлены многообещающие результаты безопасности комбинации обинутузумаб-венетоклакс, полученные в ходе обкаткиклинического исследования CLL 14. Обинутузумаб-венетоклакс — это исследовательская комбинация, недавно оцененная в качестве первой линии лечения у пациентов с активным хроническим лимфобластным лейкозом , с сопутствующими заболеваниями и не получавших ранее лечения другими препаратами. Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное гликоинженерное моноклональное антитело II типа IgG1 изотипа, обладающее высокой специфичностью и сродством к внеклеточной петле трансмембранного антигена CD20, который присутствует на поверхности пре-В клеток и зрелых В лимфоцитов, но не на гемопоэтических стволовых клетках, про-В клетках, нормальных плазматических клетках или других тканях. Гликоинженерия константной части антитела (Fc) делает обинутузумаб более тесно связанным с рецепторами FcɣRIII на иммунных эффекторных клетках, таких как естественные киллеры(NK), макрофаги и моноциты. В неклинических исследованиях было показано, что обитузумаб вызывает прямую гибель клеток, антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP), тогда как эффект от комплементзависимой цитотоксичности (CDC) незначителен [ 1 ]. Венетоклакс — это про-апоптотический аналог, который мощно и избирательно ингибирует регуляторный белок программируемой клеточной смерти (BCL2) [ 2 ]. В настоящее время венетоклакс проходит II и III фазы клинических испытаний для лечения хронического лимфобластного лейкоза и острого миелоидного лейкоза, а также I фазу для лечения других гематологических раковых заболеваний. Венетоклакс также был определен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США(FDA) в качестве прорывной терапии (Breakthrough Therapy) для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной хронической лимфоцитарной лейкемией и делецией хромосомы 17 [ 3 ].
Многоцентровое проспективное рандомизированное исследование CLL14 фазы 3, открытого типа39 сравнивает эффективность и безопасность обитузумаба и венетоклакса с обинутузумабом и хлорамбуцилом у пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфобластным лейкозом. В обкаткуэтого исследования были включены 13 взрослых пациентов с недавно диагностированным активным хроническим лимфобластным лейкозом с сопутствующими заболеваниями, о которых свидетельствует балл по шкале коморбидности (CIRS) более 6 или клиренс креатининаменее 70 мл/мин. Пациенты прошли 6 циклов терапии обинутузумаб-венетоклакс с последующими 6 дополнительными циклами венетоклакса. Обинутузумаб вводился внутривенно в день 1 в дозе 100 мг, в день 2 в дозе 900 мг и в дни 8 и 15 в дозе 1000 мг в цикле 1 и в день 1 циклов со 2 по 6 в дозе 1000 мг. Венетоклакс назначался еженедельно с постепенным увеличением дозы с 20 мг до максимальной 400 мг, начиная с 22-го дня первого цикла.
Критериями прекращения лечения считались: смерть, связанная с лечением, или нежелательное явление 4 класса, связанное с синдромом лизиса опухоли. Результаты показали, что 12 пациентов получали лечение не менее 4 недель и достигли максимальной дозы венетоклакса. Из них два пациента завершили 11 циклов терапии, три — 10 циклов и семь — 8 циклов. У всех пациентов произошло как минимум одно нежелательное событие. Основными нежелательными явлениями 1 или 2 степени, которые имели место, были: реакции, связанные с инфузией, инфекция, диарея, гиперкалиемия, запор, тошнота, головокружение, кашель, усталость, головная боль и зуд. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 или 4 степени были: нейтропения, реакции, связанные с инфузией, синкопе, тромбоцитопения, синдром лизиса опухоли, брадикардия, гипергликемия, грипп, лейкопения, пирексия, инфекции дыхательных путей и повышение уровня трансаминаз. В частности, у двух пациентов наблюдался синдром лизиса опухоли. У всех 12 оцениваемых пациентов наблюдалось быстрое снижение абсолютного количества лимфоцитов, из которых у 11 наблюдалось полное разрешение лимфаденопатии после трех циклов лечения и сохранение улучшения на шестом цикле. В свете этих результатов, которые показали частичный ответ после 3 циклов терапии у 11 пациентов и стабилизацию заболевания у одного пациента, общая частота ответа на лечение составила 92%, а общая частота ответа после 6 циклов — 100%. Эти результаты были определены исследователями как положительные и обосновали продолжение исследования с фазой рандомизации, которая началась в августе 2015 года [ 4 ].
Библиотека:
1 .Европейское медицинское агентство. Краткие характеристики продукта (SPC) Gazyvaro ® . Доступно по адресу: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002799/WC500171594.pdf . (Accessed 12 Jan 2016).
2 . Kristie Grebe1, Stuart Perper1, Liz O’Connor1, et al. Venetoclax (ABT-199), мощный и селективный ингибитор BCL-2, эффективен в мышиной модели волчаночного нефрита NZB/WF1 и сокращает продолжительность жизни лимфоцитов человека in vitro (BA4P.127). J immunol. 2015;194:47.7.
3 . Рош. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США присвоило статус «прорывной терапии» ингибитору Bcl-2 венетоклаксу при хроническом лимфоцитарном лейкозе с делецией 17p, рецидивирующем и рефрактерном. 7 мая 2015 года. Avalable from: http://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2015-05-07.htm . (Accessed 12 Jan 2016).
4 . A Study to Compare the Efficacy and Safety of Obinutuzumab + GDC-0199 Versus Obinutuzumab + Chlorambucil in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02242942 . (Accessed 12 Jan 2016).
Пресс-релиз Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) об отмене ограничений на росиглитацию.
После первоначального ослабления жестких ограничений на использование росиглитания, произошедшего еще в 2013 году, 08/01/2016 FDA приняло решение о постоянной реабилитации препарата. Профиль сердечно-сосудистой безопасности росиглитазона, препарата-ингибитора ядерных рецепторов PPAR γ, относящегося к классу тиазолидиндионов, был поставлен под сомнение после того, как в 2007 году мета-анализ, опубликованный в New England Journal of Medicine, показал связь между применением этого противодиабетического препарата и увеличением частоты инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых причин [ 1 ].Однако исследование Nissen et al., вызвавшее споры вокруг этого препарата, имело определенные ограничения, в основном статистического характера, которые не были учтены во время публикации. В частности, исследования, включенные в мета-анализ, были неодинаковой продолжительности. В анализ были включены два крупномасштабных исследования с длительным наблюдением и 40 более мелких исследований, результаты которых были завышены. Призыв к осторожности в интерпретации результатов этого исследования был первоначально сделан в редакционной статье, опубликованной в том же году в журнале Lancet, в которой указывалось, что в двух крупнейших исследованиях профиля сердечно-сосудистой безопасности росиглитазона (ADOPT и DREAM) показатели инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых причин не достигли статистической значимости [ 2 ]. Единственным значимым результатом ADOPT было повышение риска декомпенсации у пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с пациентами, получавшими глибурид (22против9 событий). Тем не менее, влияние мета-анализа было таково, что препарат был отозван с рынка в Европейском Союзе и оставлен на рынке в США, хотя и со значительными ограничениями. В ответ на результаты мета-анализа Nissen et al. компания GlaxoSmithKline в 2009 году провела рандомизированное контролируемое исследование III фазы (RECORD), дизайн которого был специально направлен на оценку сердечно-сосудистыхисходову пациентов, получающих противодиабетический препарат. 4447 пациентов с диагнозом диабет 2 типа, получающих лечение метформином или сульфонилмочевиной, были рандомизированы для получения росиглитазона (n=2220) или комбинации метформина и сульфонилмочевины (n=2227). Первичная конечная точка(госпитализация по сердечно-сосудистым причинам или смерть по сердечно-сосудистым причинам) произошла у 321 пациента в группе лечения росиглитазоном по сравнению с 323 пациентами в группе лечения метформином и сульфанилмочевиной в течение 5-летнего наблюдения, что свидетельствует об отсутствии превосходства в отношении риска сердечно-сосудистой смерти для этих двух методов лечения, и этот вывод также подтвержден анализом DCRI (Duke Clinical Research Institute). Однако было обнаружено, что у пациентов, получавших росиглитазон, повышается частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности, особенно у женщин, а также риск переломов бедренной кости [ 3-4 ]. В свете этих данных и после постоянного мониторинга препарата и комбинаций, содержащих эту молекулу (метформин + росиглитазон, Авандамет и глимепирид + росиглитазон), который не выявил никаких новых элементов сердечно-сосудистого риска, Агентство США заявило, что больше нет необходимости применять стратегию оценки и снижения риска (REMS) для препаратов, содержащих росиглитазон, и что польза от применения препарата перевешивает связанные с ним риски .
Библиография
1 . Стивен Е. Ниссен, доктор медицины, и Кэти Вольски, доктор медицины, N Engl J Med 2007; 356:2457-2471
2 . Росиглитазон: в поисках сбалансированной перспективы. Lancet. 2007 Jun 2;369(9576):1834.
3 . Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al; RECORD Study Team. Оценка влияния росиглитазона на сердечно-сосудистые исходы при комбинированной терапии пероральными средствами при диабете 2 типа (RECORD): многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование. Lancet. 2009 Jun 20;373(9681):2125-35.
4 . Lopes RD , Dickerson S, Hafley G, et al. Методология переоценки сердечно-сосудистых исходов в исследовании RECORD: дизайн и проведение исследования. Am Heart J. 2013 Aug;166(2):208-216
LA FOOD AND DRUG ADMINISTRATION APPROVA BASAGLAR KWIKPENS®, NUOVA INSULINA GLARGINE INIETTABILE
In data 16/12/2015, laFood and Drug Administration(FDA) ha autorizzato alla commercializzazione Basaglar KwikPens ®, insulina glargine iniettabile indicata per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con diabete mellito di tipo 1 e di tipo 2. Basaglar KwikPens® — инсулин длительного действия с той же аминокислотной последовательностью, что и Lantus® (инсулин гларгин); препарат не был одобрен в качестве биоаналога . Процесс, ведущий к коммерциализации Basaglar KwikPens®, начался в августе 2014 года, когда FDA выдало «предварительное одобрение«. В ходе этого процесса, который завершился в декабре 2015 года, FDA определило, что продукт соответствует всем требованиям для одобрения, однако в связи с иском, поданным компанией Sanofi о нарушении патента, он был автоматически отложен на срок до 30 месяцев. Basaglar KwikPens® будет доступен с декабря 2016 года по более низкой цене, чем Lantus®. Препарат будет вводиться путем подкожной инъекции один раз в день в одно и то же время в переменной дозе, в зависимости от потребностей конкретного пациента.
Инсулин гларгин — это аналог человеческого инсулина длительного действия, полученный методом рекомбинантной ДНК. Он состоит из 53 аминокислот (21 в цепи А и 32 в цепи В). Он отличается от человеческого инсулина тем, что к С-концу В-цепи добавлены два остатка аргинина, а аспарагин в положении 21 А-цепи заменен глицином. Эти изменения приводят к изменению изоэлектрической точки, что делает его растворимым в кислой среде и менее растворимым при нейтральном pH. Следовательно, он выпадает в осадок после подкожного введения при физиологическом pH; этот эффект вызывает медленное прохождение в системную циркуляцию и более длительное действие, с постоянным профилем действия и отсутствием пиков концентрации. В живом, два аргинина удаляются, и препарат связывается с рецептором инсулина. Применение инсулина гларгин может обеспечить ряд клинических преимуществ, включая снижение частоты ночных гипогликемий, лучший контроль уровня глюкозы в крови и улучшение качества жизни по сравнению с обычными инсулинами ( 1-4 ).
Одобрение препарата Basaglar KwikPens® было основано на результатах обширной программы клинической разработки, включая проведение фармакокинетических и фармакодинамических исследований и клинических испытаний III фазы, в которых приняли участие более 1 000 пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа.
Басаглар КвикПенс® — не первый инсулин гларгин, получивший лицензию. В Европе Abasaglar® (первый биоаналог инсулина гларгин) получил разрешение Комитета по лекарственным средствам для человека (CHMP) в июне 2014 года, а затем Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) в сентябре 2014 года. Как и в случае с препаратом Basaglar KwikPens®, аминокислотная последовательность препарата Abasaglar® такая же, как и у эталонного препарата-оригинатора, с минимальными различиями в отношении вспомогательных веществ. Кроме того, в феврале 2015 года FDA одобрило препарат Toujeo® (инсулин гларгин 450 ЕД). Одобрение препарата было основано на результатах программы EDITION, международных исследований III фазы, в которых сравнивались эффективность и безопасность Toujeo® и Lantus® у более чем 3500 взрослых пациентов с диабетом 1 и 2 типа.
В отношении препарата Basaglar KwikPens® FDA отметило, что препарат не следует применять у пациентов с историей гипогликемии или с повышенной чувствительностью к инсулину гларгин или любому из его вспомогательных веществ. В рекомендации FDA также перечислены наиболее распространенные побочные явления, связанные с препаратом, которые включают аллергические реакции, отеки, гипогликемию, увеличение веса, липодистрофию и зуд в месте инъекции, хотя не исключены и более редкие и серьезные побочные явления, такие как анафилаксия, ангионевротический отек, бронхоспазм, гипотония и шок.
