Депрессия и нейротрансмиттеры
Депрессия — это серьезное психическое расстройство, от которого страдают многие люди. Она влияет на настроение, разум и тело пациентов, которые чувствуют себя безнадежными и испытывают ощущение безнадежности, никчемности и недееспособности.
Было сформулировано множество гипотез о возможной причине депрессии. Одной из них является моноаминергическая гипотеза . Согласно этой гипотезе, депрессия вызвана дефицитом моноаминергических нейротрансмиттеров (т.е. моноаминов ), таких как серотонин (или 5-HT), норадреналин (или NA) и дофамин (или DA). Поэтому терапия антидепрессантами должна быть направлена на то, чтобы каким-то образом компенсировать дефицит этих нейротрансмиттеров.
Нейротрансмиттеры синтезируются в пресинаптическом нервном окончании, хранятся в везикулах и, наконец, высвобождаются в синаптическую щель (пространство между пресинаптическим и постсинаптическим нервными окончаниями) в ответ на определенные стимулы.
После высвобождения из хранилища моноамины взаимодействуют со своими рецепторами — как пресинаптическими, так и постсинаптическими — для осуществления своей биологической активности.
Это позволяет нервному импульсу передаваться от одного нейрона к другому.
После выполнения своей функции моноамины забираются специфическими транспортерами и возвращаются в пресинаптическое нервное окончание.
В этот момент вмешиваются моноаминоксидазы (или МАО), которые являются ферментами , ответственными за метаболизм и деградацию моноаминов .
Ингибиторы моноаминоксидазы (или МАОИ) способны блокировать эти ферменты, тем самым повышая концентрацию — и, следовательно, активность — моноаминергических нейротрансмиттеров. Это повышение улучшает депрессивную патологию.
История
Открытие МАОИ произошло случайно, в ходе разработки производных препарата, используемого для лечения туберкулеза, изониазида (гидразида никотиновой кислоты).
Ипрониазид — химическая структура
Первым синтезированным аналогом изониазида был ипрониазид . Во время клинических испытаний этого производного было отмечено значительное улучшение настроения у больных туберкулезом. Однако было установлено, что ипрониазид является гепатотоксичным в терапевтических дозах, необходимых для достижения противотуберкулезного и антидепрессивного эффекта.
Открытие антидепрессивного действия ипрониазида, однако, дало толчок к поиску новых ингибиторов моноаминоксидазы. Этот импульс привел к синтезу гидразиновых и негидразиновых производных с меньшей токсичностью, чем ипрониазид.
Классификация
Классификация ингибиторов моноаминоксидазы в основном может быть проведена двумя способами.
Первое подразделение — это подразделение, которое делит МАОИ на:
- Производные гидразина , такие как фенелзин;
- Негидразиновые производные , такие как траницилпромин, клоргилин и селегилин
Вторая классификация основана на том, является ли препарат селективным для различных изоформ моноаминоксидазы или нет.
На самом деле существует две известные изоформы МАО , моноаминоксидаза типа A (MAO-A) и типа B (MAO-B).
МАО-А и МАО-В различаются по своей специфичности для определенных субстратов и по распределению в тканях организма. Исходя из этого подразделения, мы можем выделить:
- Неселективные и необратимые ингибиторы МАО , такие как фенелзин и транилпромин;
- Селективные ингибиторы МАО-А , такие как моклобемид;
- Селективные ингибиторы МАО-В , такие как селегилин. Однако этот препарат используется не столько для лечения депрессии, сколько для лечения болезни Паркинсона, которая характеризуется снижением дофаминергической передачи центрально в нигростриатальных областях.
Механизм действия
Моноаминоксидазы — это ферменты, обнаруженные в основном в нервной ткани, печени и легких.
Их задача — катализировать окислительное дезаминирование (т.е. удаление аминных групп) некоторых эндогенных субстратов (моноаминов), включая адреналин, норадреналин, серотонин, дофамин, тирамин и фенилэтиламин.
Как уже упоминалось, известны две изоформы моноаминоксидаз, МАО-А и МАО-В, которые отличаются по своей специфичности к определенным моноаминам и по распределению в различных тканях.
- МАО-А более селективны для метаболизма норадреналина и серотонина.
- МАО-В, с другой стороны, проявляют большую избирательность в метаболизме тирамина и дофамина.
Другие моноамины метаболизируются обеими изоформами без особой избирательности.
Независимо от типа ингибируемой изоформы фермента, механизм действия МАОИ всегда одинаков. Эти препараты способны ингибировать моноаминоксидазу, предотвращая метаболизм и деградацию эндогенных моноаминов.
Если моноамины не метаболизируются, их концентрация увеличивается; следовательно, увеличивается и их биологическая активность. Это приводит к улучшению депрессивной патологии.
Однако МАОИ может потребоваться начальный латентный период от нескольких дней до нескольких месяцев, прежде чем они начнут действовать.
С другой стороны, после запуска антидепрессивный эффект может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.
Показания
Для чего используется
МАОИ показаны для лечения пациентов с атипичной депрессией и для лечения пациентов, которые не отвечают на другие виды лекарственной терапии.
Сегодня ингибиторы моноаминоксидазы редко являются препаратами первого выбора.
Кроме того, МАОИ используются в качестве лекарств, не входящих в перечень (т.е. препаратов, научные данные о которых свидетельствуют об их применении даже при заболеваниях, прямо не указанных в инструкции по применению), для лечения:
- Булимия, которая имеет характеристики, схожие с атипичной депрессией;
- Зависимость от кокаина (в частности, используется фенелзин);
- Ночные страхи;
- Посттравматическое стрессовое расстройство;
- При определенных формах мигрени, устойчивых к другим видам терапии;
- Сезонное аффективное расстройство;
- Панические атаки.
Взаимодействие
Основными необратимыми взаимодействиями МАОИ являются взаимодействия, установленные с некоторыми пищевыми продуктами .
Прием некоторых видов пищи, содержащих большое количество тирамина и триптофана, одновременно с лечением МАОИ может привести к гипертоническим кризам из-за усиления сигнала от тирамина.
Тяжесть и последствия этих взаимодействий, однако, варьируются от человека к человеку; это может быть лишь небольшое повышение артериального давления или быстрое и резкое повышение артериального давления. Однако пациенты, у которых эти эффекты проявляются, подвергаются повышенному риску сердечного приступа или кровоизлияния в мозг.
Пациентам следует избегать белковой пищи, которая может быть частично испорчена в результате старения, копчения, ферментации, соления и/или бактериального заражения. К таким продуктам относятся:
- Сыр , такой как — например — Чеддер или Камамбер;
- Духи ;
- Маринованная рыба ;
- Мясо , такое как — например — копченая или острая салями;
- Фрукты , такие как — например — кишмиш;
- Молочные продукты и овощи , такие как йогурт, ферментированные экстракты, стручки бобов и сычуг, соевый соус и авокадо;
- Шоколад .
Поэтому пациенты, получающие терапию необратимыми МАОИ, должны уделять пристальное внимание своему питанию. Фактически, необратимое ингибирование печеночной и кишечной МАО-А означает, что тирамин, поступающий через диету, не расщепляется, что увеличивает его концентрацию и повышает риск гипертонического криза.
Обратимые ингибиторы МАО-А, с другой стороны, не образуют очень прочных связей с ферментом и могут быть легко вытеснены тирамином. Поэтому у пациентов, принимающих эти препараты, нет необходимости в диетических ограничениях.
Побочные эффекты
Основными побочными эффектами неселективных МАОИ являются:
- Агитация;
- Бессонница;
- Трудности со сном;
- Частые ночные пробуждения;
- Головокружение;
- Ортостатическая гипотензия (т.е. резкое снижение артериального давления при переходе из положения лежа или сидя в положение стоя);
- Сухость во рту;
- Тремор, особенно рук и кистей;
- Синкопа;
- Учащенное сердцебиение;
- Тахикардия;
- Головная боль;
- Путаница;
- Гипервозбуждение, которое может вызывать тревогу;
- Слабость;
- Желудочно-кишечные расстройства;
- Запор;
- Отек;
- Увеличение массы тела;
- Сексуальная дисфункция.
