Это аллоиммунное и инфекционное воспаление бронхиолярных структур, за которым следует фибропролиферативная реакция, приводящая к прогрессирующей обструкции дыхательных путей и легочной недостаточности.
Одним из основных факторов, влияющих на долгосрочные результаты трансплантации легких, является наличие или отсутствие синдрома бронхиолита Облитерации (БОС).
Термин BOS был принят ISHLT (Международное общество по трансплантации сердца и легких) для описания хронической дисфункции аллотрансплантата в отсутствие гистологического подтверждения. (22)
Этот синдром характеризуется прогрессирующей обструкцией дыхательных путей и наличием гистологических изменений, типичных для облитерирующего бронхиолита (бронхиальный и бронхиолярный фиброз), и, как полагают, связан с повторяющимися эпизодами острого отторжения и/или инфекции. (20) (21)
Заболеваемость БОС высока в течение первых двух лет после трансплантации, но некоторый риск сохраняется в течение неопределенного времени.
По данным крупнейших центров трансплантации, частота возникновения БО может достигать 60-80% в период от 5 до 10 лет после трансплантации. (19)
Более поздние данные показывают, что примерно у 50% пациентов, перенесших трансплантацию легких и выживших после третьего послеоперационного месяца, развивается БО. (20)
Однако БО возникает непредсказуемо, не может быть обнаружен на доклинической стадии и обычно не поддается успешному лечению, когда он уже проявился клинически. (19)
По этим причинам БО является наиболее важной угрозой для долгосрочного здоровья и выживания реципиентов трансплантатов легких и сердца. (19)
Ряд проявлений позволяет предположить, что БОС является иммуноопосредованным заболеванием, однако тот факт, что другие процессы (CMV пневмония, ишемия дыхательных путей) могут выступать в качестве факторов риска развития БОС, позволяет предположить, что в процесс могут быть вовлечены и другие механизмы.
В конечном итоге, представляется, что эти процессы могут быть аналогичны клиническим и анатомо-патологическим формам хронического отторжения, которые можно распознать в других пересаженных твердых органах.
Фактически, БОС считается проявлением хронического отторжения аллотрансплантата.
Степень ухудшения легочной функции при БОС различна.
Состояние некоторых пациентов неуклонно ухудшается, в то время как состояние других стабилизируется на более низком функциональном уровне.
Клинические характеристики
Наиболее постоянным клиническим проявлением является прогрессирующая потеря легочной функции, связанная с обструкцией дыхательных путей.
Начальная симптоматика часто малозаметна, постепенно развивается одышка при нагрузках, часто сопровождающаяся кашлем.
У некоторых пациентов заболевание предвещает болезнь, похожую на вирусный бронхит с кашлем, низкой или средней температурой и легкой утомляемостью.
Общая клиническая картина может свидетельствовать об астматическом бронхите, но реакция на бронходилататоры и кортикостероиды ограничена или отсутствует.
Хотя термин Bronchiolitis obliterans может предполагать поражение только мелких дыхательных путей, в действительности поражение крупных дыхательных путей встречается часто и проявляется бронхоэктазами и суперинфекцией различными микроорганизмами, особенно Pseudomonas Aeruginosa и Aspergillus Fumigatus, как и при других синдромах бронхоэктазов.
У многих пациентов болезнь протекает поэтапно, периоды прогрессирующей потери функции легких чередуются с периодами стабильности, а утраченная функция легких может редко восстанавливаться с прогрессирующим ухудшением качества жизни (КЖ). (19)
Патогенез
Гистопатологические особенности БО позволяют предположить, что в процесс вовлечены два взаимозависимых, но все же различных механизма.
Доказательства иммунологической основы исходят из предыдущих патологических исследований и наблюдений, которые увеличивают циничные доказательства аллоиммунной активации во время БО.
Доказательства аллоиммунного механизма
Наиболее важным фактором риска БО является острое отторжение с периваскулярной инфильтрацией активированными лимфоцитами в контексте пересаженной ткани.
Предполагается, что острое отторжение играет центральную роль в его патогенезе, хотя его механизм остается неизвестным.
Последние данные свидетельствуют о том, что частота, временное расположение, интенсивность и продолжительность эпизодов отторжения могут иметь решающее значение для начала БО. (19)
В большинстве представленных исследований 90% пациентов с одним или более эпизодами острого отторжения III степени или выше и 95% пациентов с тремя или более эпизодами острого отторжения II степени или выше испытывают БО.
В отличие от этих данных, среди пациентов с эпизодами острого отторжения ниже II степени только у 18% развивается БО. (19)
В отличие от острого отторжения, где мишенью являются эндотелиальные клетки, мишенью аллоиммунной атаки при БО могут быть эпителиальные клетки бронхов. (19)
Клетки, населяющие пересаженный орган, такие как лимфоциты донора и реципиента и дендритные клетки, по своей природе более иммуногенны, чем эпителиальные клетки, и могут играть более важную роль в инициации аллоиммунного ответа, чем эпителиальные клетки.
Реактивность клеток, обнаруженных в БАЛ реципиента, можно оценить с помощью первичного лимфоцитарного теста (PLT), варианта реакции смешанных лимфоцитов, который измеряет аллореактивность, стимулированную облученными антигенпредставляющими клетками донора.
Получаемые из БАЛ лимфоциты, полученные в течение первого месяца после операции, показывают HLA-DR связанную реактивность PLT, индуцированную облученными альвеолярными макрофагами, даже в отсутствие острого отторжения. (19)
Поэтому считается, что раннее субклиническое взаимодействие хозяина и донора может привести к развитию памяти у хозяина, которая затем вызывает поздние аллоиммунные повреждения.
Аллогенная реактивность лимфоцитов БАЛ, обнаруженных в отсутствие отторжения, значительно коррелирует с развитием последующего БО, хотя между различными проведенными исследованиями существует мало согласия.
Доказательства инфекционных механизмов
Несколько доказательств подтверждают инфекционный патогенез повреждения дыхательных путей.
Пересаженное легкое особенно восприимчиво к инфекции.
Бактериальные и грибковые пневмонии способствуют развитию бронхоэктазов при аллоиммунном поражении крупных дыхательных путей.
В некоторых исследованиях CMV-инфекция была связана с хроническим отторжением сосудов нескольких трансплантированных твердых органов, и более конкретно CMV-пневмония была соотнесена с возникновением БО.
Несмотря на это, другие исследования не показывают никакой связи между этими заболеваниями.
Чтобы попытаться объяснить эти противоречивые данные, можно принять во внимание множество факторов. (19)
Во-первых, спектр проявлений CMV, от простого бессимптомного распространения до полноценной пневмонии, может создать целый ряд долгосрочных последствий для пересаженного легкого.
Кроме того, массивное применение ганцикловира в терапевтических или профилактических целях может оказать существенное влияние на долгосрочные эпидемиологические последствия CMV для аллотрансплантата.
Доказательства вклада бронхиальной ишемии
Было высказано предположение, что бронхиальная сосудистая недостаточность может оказывать хроническое вредное воздействие на дыхательные пути аллотрансплантата.
У всех реципиентов бронхиальная ишемия является результатом двух факторов: ишемии вследствие транспортировки и хранения органов и потери бронхиального кровообращения после операции.
Хроническое ишемическое повреждение, вызванное хирургическим прерыванием бронхиального кровообращения, представляет риск возникновения БО, в то время как, согласно различным исследованиям, холодовая ишемия, вызванная временем, необходимым для трансплантации, не представляет такого риска.
Для исключения или подтверждения диагноза БО могут быть проведены различные диагностические исследования.
Ранняя и точная диагностика БО может позволить добиться достаточно высокого уровня функции легких.
Однако диагностика БО остается сложной, учитывая, что могут возникнуть многочисленные другие осложнения, способные вызвать снижение функции легких аналогично БО. (20)
Объективный экзамен
Объективное обследование дыхательной системы практически нормально на ранних стадиях заболевания.
По мере прогрессирования заболевания могут появиться жужжание, писк и треск.
По мере развития обструкции дыхательных путей пропорционально уменьшается диафрагмальная экскурсия и, следовательно, проникновение воздуха.
Хотя эти находки очень распространены в общей популяции, их появление у реципиентов трансплантата легких должно немедленно вызвать подозрение на БО.
Диагностическая визуализация
На ранних стадиях БО рентгенограммы грудной клетки обычно нормальные, но по мере прогрессирования заболевания рентгенограммы грудной клетки могут выявить уменьшение объема легких и/или фиброз. (20)
У реципиентов трансплантата легких обычно обнаруживаются некоторые аномалии, такие как неравномерные помутнения (линейный ателектаз) и другие изображения, соответствующие бронхоэктазам.
В целом, однако, легочные поля остаются свободными от паренхимальных инфильтратов (при отсутствии пневмонии), и это отражает точную локализацию заболевания на хряще дыхательных путей с щажением альвеол.
КТ обычно показывает наличие бронхоэктазов и может выявить наличие различных других неспецифических нарушений, включая уменьшение сужения сосудистого рисунка по направлению к периферическим бронхам, утолщение перегородок, а также участки гиперденсивности и перибронхиальные и периваскулярные инфильтраты
HRCT часто показывает мозаичный рисунок, который является выражением взаиморасположения областей нормальной паренхимы легких и областей обструкции, которые не могут опорожняться во время выдоха. (23)
Это связано с захватом воздуха в различных сегментах легких в зависимости от степени обструкции соответствующих дыхательных путей.
Участки паренхимы легких, которые выглядят нормальными, становятся более рентгеноконтрастными во время выдоха, в то время как вовлеченные сегменты остаются рентгенопрозрачными из-за воспаления и фиброза, которые препятствуют опорожнению бронхиол.
Часто можно заметить уменьшение количества и калибра легочных сосудов, что связано с удалением крови из плохо вентилируемых областей. (23)
Вентиляционная и перфузионная сцинтиграфия выявляют центральное накопление радионуклида в вентилируемой части, что отражает снижение вентиляции периферических участков легкого. (19)
Хотя перфузионные нарушения могут быть очевидны, они обычно менее выражены, чем вентиляционные дефекты.
Тестирование функции легких
Функциональные тесты легких показывают прогрессирующую обструкцию дыхательных путей у пациентов с БО, независимо от основной патологии или типа проведенной трансплантации.
В конечном итоге у пациентов с БО наблюдаются характерные изменения кривой поток-объем, характерные для обструктивного заболевания легких. (19)
Многие исследования показывают, что снижение FEF 25-75 также является показательным маркером БО и может проявляться даже до снижения FEV1. (19)
Недавние исследования показали, что проведение спирометрии на дому дает результаты, которые удовлетворительно схожи с результатами специализированных исследований, проводимых в клинике, и что это исследование обладает высокой чувствительностью в выявлении прогрессирующего ухудшения функции легких (22)
Бронхоскопия и биопсия легкого
Хотя диагноз БО может быть уверенно поставлен на основании клинической картины, во многих случаях перед началом лечения желательно получить гистологическое подтверждение диагноза, учитывая значительную токсичность различных доступных вариантов терапии.
Биопсия также полезна для выявления или исключения других альтернативных или сопутствующих состояний (острое отторжение, ЦМВ пневмония), которые могут потребовать дополнительной соответствующей терапии.
Для диагностики БО трансбронхиальная биопсия имеет более низкую чувствительность (от 15% до 60%), чем золотой стандарт — открытая биопсия легкого. (19)
Низкая чувствительность объясняется неравномерным распределением поражений и очень малым количеством биопсийного материала, который обычно получают.
Специфичность вместо этого довольно высокая (75% -> 93%) (20)
Результат диагностики значительно повышается, если количество образцов биопсии велико, на самом деле многие бронхоскописты стараются получить от 6 до 12 образцов для исследования.
Важно получить адекватные образцы альвеолярной паренхимы, содержащей бронхиолы.
Когда трансбронхиальная биопсия невозможна или диагностируется при запутанной клинической картине, гистологический диагноз БО может быть поставлен путем открытой биопсии легкого через торакотомию или торакоскопию
«Вопреки старому предрассудку, больное тело не означает
