Повторная неудача имплантации

Статьи в разделе «Мнение эксперта» охватывают некоторые из наиболее важных и обсуждаемых тем в соответствующих клинических областях. Из-за уровня детализации тексты могут содержать очень сложные термины и понятия. Использование глоссария может помочь в понимании этих статей, а другие более информативные материалы на сайте помогут прояснить затронутые темы.

Имплантация — один из самых важных этапов репродукции человека. Для ее успешного проведения необходимы компетентный эмбрион, то есть нормальный и подходящий для развития, восприимчивый эндометрий и синхронизированный диалог между ними. Этот процесс включает в себя фазу прикрепления, адгезии и инвазии бластоцисты в материнскую ткань [1]. Наложение заключается в обратимом связывании клеток, из которых будет формироваться плацента (называемых трофобластом), с клетками эндометрия. Адгезия — это процесс, при котором бластоциста прикрепляется к базальной пластинке и внеклеточному матриксу эндометрия, и, наконец, инвазия происходит с проникновением в просвет эпителия.

Рецидивирующая имплантационная недостаточность ( Recurrent Implantation Failure , RIF) определяется как отсутствие имплантации после повторных переносов эмбрионов при ЭКО. Это определение вызывает многочисленные дискуссии и споры. Необходимо учитывать количество неудачных эмбриопереносов , количество перенесенных эмбрионов, стадию переноса эмбрионов (бластоцисты сами по себе имеют больше шансов на имплантацию, чем эмбрионы на стадии расщепления), а также проводилась ли преимплантационная диагностика. Некоторые авторы предлагают определять три неудачных переноса с эмбрионами хорошего качества, другие авторы говорят по крайней мере о двух бластоцистах высокого качества или о четырех бластоцистах хорошего качества у женщин моложе 40 лет [2]. Однако это определение весьма спорно, поскольку ЭКО — процедура с высоким процентом неудач, поэтому очень трудно провести различие между простой статистической случайностью и наличием других проблем.

1. Консультации в случае неудачи имплантации эмбриона

   Используемые меры для улучшения имплантации эмбриона в проверенных и непроверенных программах ЭКО

2. Ацетилсалициловая кислота в профилактике повторного выкидыша

   Применение низкой дозы ацетилсалициловой кислоты может быть полезным для пациенток с повторным выкидышем и наличием антифосфолипидных антител…

3. PMA: оптимизация имплантации у пожилых женщин

   Персонализация методов лечения и стратегий — выигрышная концепция, поскольку она позволяет восстановить долю неудач, которая зависит от…

Некоторые причины нарушения репродуктивной функции должны быть устранены, если это возможно, прежде чем прибегать к вспомогательному оплодотворению, например, сактосальпингиты (воспаленные и расширенные трубы) или фиброиды, которые деформируют полость матки, и они очевидны с самого начала. Следует также проанализировать и исключить генетические отклонения у одного из партнеров, а также явные эндокринные изменения у женщины, например, дисфункцию щитовидной железы.

1. Предлагаемые расследования
2. Предлагаемые процедуры

Предлагаемые опросы

Оценка полости матки

Гистероскопия является одним из наиболее часто используемых исследований в случаях РИФ. Частота встречаемости аномалий варьируется от 14 до 51% [3], особенно полипов, внутриматочных спаек и подслизистых фиброидов. Однако многоцентровое рандомизированное исследование женщин с нормальными результатами УЗИ, названное исследованием TROPHY [4], проведенное перед новой попыткой ЭКО и выполненное на большой группе пациенток, не продемонстрировало статистического преимущества в определении развивающейся беременности, если женщины проходили гистероскопию. Поэтому, хотя гистероскопия представляется необходимой при обнаружении патологий на УЗИ, таких как подслизистые полипы или фиброиды, или маточные перегородки, ее необходимость в случаях РИФ с нормальным УЗИ не доказана.

Оценка тромбофилии

Наследственная тромбофилия считается важной причиной повторного выкидыша и РИФ. Возможным механизмом вмешательства в нормальное течение беременности является микротромбоз в материнских сосудах, который снижает перфузию межворсинчатого пространства, что приводит к нарушению плацентарного обмена. По некоторым данным, у пациентов с РИФ повышена частота мутаций факторов свертывания крови II и V или дефицита антитромбина III [5]. Поэтому, несмотря на отсутствие исследований с достаточным количеством, чтобы утверждать это с уверенностью, изучение врожденной тромбофилии включается во все протоколы оценки РИФ.

Аутоантитела и синдром антифосфолипидных антител

Несколько аутоантител, таких как антинуклеарные, антикардиолипиновые и антифосфолипидные антитела, вовлечены в потерю беременности. Было выдвинуто предположение, что существует прямое взаимодействие между антикардиолипиновыми антителами и эмбрионом до имплантации [6]. Кроме того, существует важная связь между наличием антител к b2-гликопротеину 1 и антител к ядерным антигенам и РИФ. b2-гликопротеин 1 является кофактором для антикардиолипина [7]. анти-плацента-специфические антитела 1 (PLAC1) также были связаны с неудачей имплантации, хотя серия случаев была довольно небольшой [8].

Антикардиолипиновые антитела являются доказанной причиной повторного выкидыша, и пациентки с РИФ часто имеют титры антител, не соответствующие установленным критериям повторного выкидыша, однако несколько исследований показали, что стандартное лечение синдрома антифосфолипидных антител у этих пациенток оказывает благоприятный эффект [9].

Иммунологические факторы

С эмбриональной дифференцировкой во время имплантации происходят явления ангиогенеза и ремоделирования спиральных артерий, что делает возможным плацентацию и материнско-плодовое кровообращение. Иммуномодуляция очень важна на этом этапе. В частности, взаимоотношения между хелперными лимфоцитами Th1 и Th2, по-видимому, играют важную роль, поскольку Th1 вырабатывают провоспалительные цитокины, которые опосредуют клеточно-опосредованную цитотоксичность по отношению к эмбриону, в то время как Th2 определяют противовоспалительный ответ, с интерлейкинами, которые ингибируют фагоцитоз [10]. Маточные или системные клетки естественных киллеров также были связаны с РИФ, как и генетическая несовместимость между антигенами HLA-C и рецепторами KIR системы гистосовместимости, но имеющиеся в нашем распоряжении данные указывают на то, что эти оценки полезны только в исследовательских целях [11].

Инфекции

У многих женщин с РИФ может быть хронический эндометрит, хотя и без клинических признаков инфекции. Хронический эндометрит традиционно оценивается на основе гистологического анализа и культурального исследования, однако существует недостаток стандартизации критериев позитивности. Иммуногистохимический анализ синдекана-1 (CD138), маркера плазматических клеток, может быть использован для более точного диагноза, хотя до сих пор не существует стандарта количества плазматических клеток, которые необходимо подсчитывать для уверенной постановки диагноза. Китаи [12], который обнаружил распространенность 33% у женщин с РИФ, определяет предел позитивности как соотношение 0,25 между количеством подсчитанных плазматических клеток и количеством исследованных полей.

Недавно был представлен тест на основе ПЦР в реальном времени ( полимеразная цепная реакция ), который является очень перспективным, так как способен определять бактериальную ДНК. Бактерии, присутствующие в эндометрии, приводят к аномальному присутствию лимфоцитов, которые изменяют нормальный механизм имплантации. В любом случае, имеющиеся в нашем распоряжении данные подтверждают значительное увеличение числа развивающихся беременностей у женщин с диагнозом эндометрит, получающих лечение антибиотиками перед новым циклом ЭКО [13].

Тест на восприимчивость эндометрия

Одним из критических элементов, участвующих в имплантации, является синхронизация между эндометрием и эмбрионом. Перенос эмбриона бластоцисты обычно проводится на пятый день после извлечения ооцитов или через 5-6 дней после начала приема прогестерона. Перенос на несоответствующей стадии эндометрия был предложен в качестве одной из причин РИФ [14]. Был разработан тест, названный Era test , для оценки правильной фазы эндометрия окна имплантации, основанный на генной экспрессии генов, которые, как считается, участвуют в имплантации. Однако пока не доказано, что этот тест имеет реальную клиническую пользу, поскольку у пациенток, у которых сроки переноса корректируются на основании этого теста, частота наступления беременности не выше, чем у тех, у кого она не корректируется [15,16]. Чтобы доказать его полезность, потребуется дальнейшее тестирование.

Предлагаемые процедуры

Царапины эндометрия . Царапание эндометрия, выполняемое с помощью биопсийной пипетки, было предложено с гипотезой, что это будет способствовать высвобождению воспалительных факторов, благоприятствующих имплантации, таких как цитокины, интерлейкины, факторы роста, макрофаги и дендритные клетки [17]. В действительности, несмотря на многочисленные исследования, одни в пользу, а другие против использования этой практики, как при первых попытках, так и при РИФ, нет никаких доказательств эффективности этой техники; напротив, хорошо рандомизированные исследования, направленные на оценку развивающихся беременностей, демонстрируют ее неэффективность.

Антикоагулянты . Изучалась роль низкомолекулярных гепаринов при имплантации, поскольку они могут способствовать ангиогенезу и снижать апоптоз трофобласта [18]. Фактически, за исключением случаев врожденной или приобретенной тромбофилии, не было продемонстрировано никакой эффективности в случаях РИФ. Даже низкая доза аспирина не показывает никакой пользы при повторных неудачах имплантации, за исключением случаев с синдромом антифосфолипидных антител.

Иммунотерапия . Было предложено внутривенное введение иммуноглобулинов для снижения Th1-опосредованных цитотоксических реакций [19], однако рандомизированное статистическое исследование не продемонстрировало положительного эффекта на пациентах с РИФ.

Гликокортикоиды обладают иммуномодулирующими свойствами и, как было показано, изменяют активность естественных киллерных клеток матки [22], однако проспективные рандомизированные исследования в пользу их использования отсутствуют.

Более изученным является введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) . Этот фактор способствует пролиферации и дифференцировке гранулоцитов, экспрессируется и продуцируется клетками децидуа. Его применение, по-видимому, увеличивает толщину эндометрия у женщин с плохим ростом эндометрия [23], но его использование может быть полезным только у ограниченной части женщин с РИФ [2]. В любом случае, его использование не связано с изменениями в перинатальном исходе [24].

В заключение, после оценки анатомических, генетических, возрастных факторов или факторов образа жизни можно провести тесты, которые в основном касаются инфекций, тромбофилии и иммунологических переменных. Однако лечение должно быть индивидуализировано и ограничено фактическими данными, чтобы избежать ненужного и часто вредного перелечивания.

Библиография

1. Enders AC, Nelson DM. Пиноцитотическая активность матки крысы. Am J Anat 1973;138:277-99.
2. Bashiri A, Halper KI, Orvieto R. Recurrent Implantation Failure-update overview on etiology, diagnosis, treatment and future directions. Reprod Biol Endocrinol 2018;16(1):121.
3. Lambert M, Hocke C, Jimenez C, et al. Repeated in vitro fertilization failure: Abnormalities identified in the diagnostic assessment. Echecs repetes de fecondation in vitro: Anomalies retrouvees sur le bilan diagnostique. Gynecologie Obstetrique Fertilite 2016;44:565-71.
4. El-Toukhy T, Campo R, Khalaf Y, et al. Hysteroscopy in recurrent in-vitro fertilisation failure (TROPHY): multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2016;387(10038):2614-21.
5. Azem F, Many A, Ben Ami I, et al. Повышенная частота тромбофилии у женщин с повторными неудачами ЭКО. Hum Reprod 2004;19(2):368-70.
6. Geva E, Amit A, Lerner-Geva L, et al. Преднизон и аспирин улучшают частоту наступления беременности у пациентов с нарушением репродуктивной функции и аутоиммунными антителами: проспективное исследование. Am J Reprod Immunol 2000;43(1):36-40.
7. Stern C, Chamley L, Hale L, et al. Антитела к бета2 гликопротеину I связаны с неудачей имплантации при экстракорпоральном оплодотворении, а также с повторным выкидышем: результаты исследования распространенности. Fertil Steril 1998;70(5):938-44.
8. Matteo M, Greco P, Levi Setti PE, et al. Предварительные данные о высоком уровне антител против PLAC1 у бесплодных пациентов с повторными необъяснимыми неудачами имплантации. Placenta 2013;34(4):335-9.
9. Arachchillage DR, Machin SJ, Mackie IJ, et al. Diagnosis and management of non-criteria obstetric antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 2015;113(1):13-9.
10. Nakagawa K, Kwak-Kim J, Ota K, et al. Иммуносупрессия такролимусом улучшила репродуктивный исход у женщин с повторной неудачей имплантации и повышенным соотношением TH1/TH2 клеток в периферической крови. Am J Reprod Immunol 2015;73(4):353-61.
11. Franasiak JM, Scott RT. Вклад иммунологии в неудачу имплантации эуплоидных эмбрионов. Fertil Steril 2017;107(6):1279-83.
12. Kitaya K, Yasuo T. Inter-observer and intra-observer variability in immunohistochemical detection of endometrial stromal plasmacytes in chronic endometritis. Exp Ther Med 2013 Feb;5(2):485-8.
13. Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, et al. Распространенность хронического эндометрита при повторной необъяснимой неудаче имплантации и показатель успешности ЭКО после антибиотикотерапии. Hum Reprod 2015;30(2):323-30.
14. Valdes CT, Schutt A, Simon C. Имплантационная неудача эндометриального происхождения: это не патология, а наша неспособность синхронизировать развивающийся эмбрион с рецептивным эндометрием. Fertil Steril 2017;108(1):15-8.
15. Patel JA, Patel AJ, Banker JM, et al. Personalized Embryo Transfer Helps in Improving In vitro Fertilization/ICSI Outcomes in Patients with Recurrent Implantation Failure. J Hum Reprod Sci 2019;12(1):59-66.
16. Hashimoto T, Koizumi M, et al. Efficacy of the endometrial receptivity array for repeated implantation failure in Japan: A retrospective, two-centers study. Reprod Med Biol 2017 ;16(3):290-6.
17. Gnainsky Y, Granot I, Aldo P, et al. Biopsy-induced inflammatory conditions improve endometrial receptivity: the mechanism of action. Reproduction 2015 Jan;149(1):75-85.
18. Shomer E, Katzenell S, Zipori Y, et al. Микровезикулы беременных женщин, получающих низкомолекулярный гепарин, улучшают функцию трофобласта. Thromb Res 2016;137:141-7.
19. Ramos-Medina R, García-Segovia A, Gil J, et al. Опыт терапии IVIg у отдельных женщин с рецидивирующим нарушением репродуктивной функции и экспансией NK-клеток. Am J Reprod Immunol 2014;71(5):458-66.
20. Makrigiannakis A, BenKhalifa M, Vrekoussis T, et al. Повторное нарушение имплантации: новый потенциальный вариант лечения. Eur J Clin Invest 2015;45(4):380-4.
21. Singh N, Davis AA, Kumar S, Kriplani A. The effect of administration of intravenous intralipid on pregnancy outcomes in women with implantation failure after IVF/ICSI with non-donor oocytes: A randomised controlled trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2019;240:45-51.
22. Polanski LT, Barbosa MA, Martins WP, et al. Interventions to improve reproductive outcomes in women with elevated natural killer cells undergoing assisted reproduction techniques: a systematic review of literature. Hum Reprod 2014;29(1):65-75.
23. Gleicher N, Kim A, Michaeli T, et al. A pilot cohort study of granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of unresponsive thin endometrium resistant to standard therapies. Hum Reprod 2013;28(1):172-7.
24. Cruz M, Alecsandru D, García-Velasco JA, Requena A. Использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в лечении ВРТ не повышает риск неблагоприятных перинатальных исходов. Reprod Biomed Online 2019;39(6):976-80.