Г. Борго
Отчет с 39-й Европейской конференции по муковисцидозу (Базель, 8-11 июня)
Швейцария имеет давние традиции и играет важную роль в фармацевтической промышленности. Некоторые из ведущих мировых фармацевтических компаний базируются в Швейцарии, и большое их количество сосредоточено в городе Базель. 39-й конгресс Европейского общества муковисцидоза открылся тем, что ученые и клиницисты, специализирующиеся на МВ, обратились к компаниям, работающим в области новых препаратов, ориентированных на мутации. Клинические исследования показывают, что имеющиеся сегодня молекулы, особенно в области корректоров, пока не обладают оптимальной эффективностью. Для того чтобы создать более успешный препарат, важно знать комплекс факторов, которые могут взаимодействовать, способствуя или препятствуя созреванию и трафику мутировавшего белка (интерактом). Нам нужно понять, что происходит и где ( что происходит и где? , название рабочей сессии) в пути, который белок, мутировавший из-за F508del или других мутаций, проходит внутри клетки, прежде чем попасть на мембрану.
Новые знания необходимы, но также возможно, что стратегии, принятые до сих пор (скрининг больших библиотек молекул или химико-структурная модификация уже известных соединений), вскоре приведут к чему-то более эффективному, чем существующее. Над этой гипотезой работает большое количество исследовательских групп (включая, прежде всего, итальянский проект FFC Task Force for Cystic Fibrosis ) и ряд крупных фармацевтических компаний, название которых через пару лет может стать таким же знакомым, как и название Vertex. Большинство выявленных молекул находятся на ранних стадиях клинических испытаний (фаза I или II). Среди наиболее активных компаний: Proteostasis (США) работает над новым корректором для F508del и над новым семейством препаратов, называемых усилителями; они не обладают специфическим действием усилителей или корректоров, но дополняют их действие, повышая уровень внутриклеточного или мембранного белка CFTR. Компания Flately (США) проводит испытания новой комбинации корректор + усилитель, которая будет иметь преимущества по сравнению с Orkambi. Galapagos (Бельгия) тестирует молекулу, состоящую из двух комбинированных корректоров; Nivalis (группа GSK, Великобритания) тестирует соединение, действующее как корректор и усилитель, которое также активно в области внутриклеточных окислительно-восстановительных механизмов. Novartis (Швейцария) и Bayer (Германия) исследуют новые усилители.
Эти компании собрали результаты так называемых академических исследований, т.е. из университетов или исследовательских институтов, поддерживаемых государственными или частными инвестициями, например, финансируемых FFC. Но не только академические исследования могут приносить результаты, существует модель развития науки, в которой важна роль некоммерческих организаций, работающих в области МВ. Об этом напомнил Луис Галиетта, которому организаторы доверили один из заключительных докладов конгресса. Галиетта рассказал о состоянии работы проекта Task Force for Cystic Fibrosis (TFCF), финансируемого FFC, и продемонстрировал выявление корректоров для F508del, имеющих на доклиническом уровне превосходную эффективность, даже выше, чем у лумакафтора.
Исследования новых способов генной терапии также продвигаются вперед, причем методы, которые, судя по всему, обладают исключительными лабораторными возможностями. Должна быть возможность устранить фрагмент ДНК или мессенджерной РНК, содержащий генетическую ошибку, и заменить его правильной последовательностью, основанная на активности определенных ферментов с высокой специфичностью действия (нуклеазы). Эти методы могут быть применены к большинству мутаций в гене CFTR, независимо от механизма их действия и функционального класса. Одно из таких соединений (QR-010), которое действует на мессенджер РНК, в настоящее время проходит испытания (фаза I) на гомозиготах F508del.
Европейский конгресс — это конгресс, который традиционно имеет наиболее широкий диапазон в области клинических исследований. Многие материалы подтверждают эффективность потенцирующего препарата ивакафтор, который, как было показано, оказывает многочисленные положительные эффекты в дополнение к уже известным на дыхательную функцию и питание, такие как улучшение характеристик перицилиарной жидкости, параметров воспаления и общей бактериальной флоры. Результаты исследований позволили назвать его «препаратом, модифицирующим болезнь», учитывая его хороший эффект даже в случаях прогрессирующего заболевания. Однако проблема его тестирования на маленьких детях все еще остается открытой (ведутся испытания).
Что касается препарата PTC124 (Ataluren), который нацелен на стоп-мутации, то обзор результатов уже завершенных испытаний подтверждает его эффективность, хотя и скромную и предназначенную для субъектов, которые не принимают аминогликозиды в аэрозолях; в настоящее время они включены в возрастную группу 6-18 лет. Нам еще многое предстоит узнать и улучшить.
Другие клинические аспекты: важность новых исследований функции дыхания, более чувствительных, чем FEV1 (например, индекс клиренса легких ), и методов визуализации легких (низкодозная компьютерная томография). Большое внимание было уделено вопросу приверженности лечению и методам непрерывной антибиотикотерапии аэрозолем, а также внутривенной терапии. Новый растворимый препарат панкреатических ферментов для применения у детей или взрослых, получающих энтеральное питание с добавлением калорий, проходит клинические испытания.
Наконец, несколько цифр вкратце: более 2000 участников, на первом месте — британцы, на третьем — итальянцы (около сотни); более ста устных сообщений в день в течение четырех дней конгресса подряд, распределенных между пленарными заседаниями, рабочими группами и тематическими встречами; 269 научных сообщений в виде постеров. Итальянские врачи и исследователи представили 22 стендовых доклада, в основном посвященных опыту клинической помощи. Среди плакатов семь касались исследовательских проектов, поддержанных FFC, к которым следует добавить устный доклад о Task Force for Cystic Fibrosis *.
