Хронические воспалительные и аутоиммунные ревматические заболевания
Введение
Хотя первопричина (1) ревматоидного артрита (РА) еще не известна, в 1990-х годах было убедительно продемонстрировано, что хроническое воспаление вызывается и подпитывается нарушением физиологического баланса между провоспалительными (питающими воспаление) и противовоспалительными (подавляющими воспаление) белками. Эти белки, называемые цитокинами, вырабатываются определенными типами белых кровяных клеток (лимфоцитами и макрофагами) и необходимы в нормальных условиях для целостного иммунного ответа на различные воздействия окружающей среды (например, инфекции). Воспаление действительно является важным защитным механизмом организма, но оно должно быть ограничено во времени, после того как агрессия окружающей среды прошла, чтобы не нанести вред самому организму. Природа разработала сложную систему клеток, белков и рецепторов, которые работают в равновесии. На самом деле, физиологическое увеличение воспалительных белков сопровождается увеличением растворимых рецепторов и противовоспалительных белков, которые за короткий промежуток времени восстанавливают баланс в системе.
Ревматоидный артрит вызван нарушением этого баланса, и провоспалительные клетки и белки остаются хронически повышенными и преобладают в местах суставов. Это приводит к боли, отекам и скованности суставов.
У большинства пациентов течение (нелеченого) артрита приводит к необратимым изменениям в суставах со значительным снижением функциональных возможностей и качества жизни. Хроническое воспаление также вызывает преждевременное старение артерий (атеросклероз), и было замечено, что инфаркты миокарда и церебральные инсульты могут происходить в более раннем возрасте у пациентов с РА, чем в общей популяции. Наконец, было показано, что ревматоидный артрит вызывает большие затраты общества на лечение (госпитализация, обследования, лекарства, взносы по инвалидности), а также на потерю рабочих дней и ранний выход на пенсию (2). К этому следует добавить расходы больных и их семей на необходимую им помощь. Расходы увеличиваются по мере роста инвалидности, и, как правило, это происходит на более поздних стадиях заболевания. Однако было замечено, что можно изменить течение болезни и предотвратить или, по крайней мере, отсрочить развитие инвалидности, если соответствующее лечение начать на ранней стадии заболевания (начало). Возможность остановить это разрушительное заболевание зависит от ранней диагностики и назначения правильной терапии противоревматическими препаратами с самых ранних стадий артрита. Для того чтобы это было осуществимо, врачи общей практики и специалисты должны быть вовлечены в совместное использование определенного диагностико-терапевтического пути. В начале развития артрита пациент жалуется на боль и опухание суставов. Именно поэтому в большинстве случаев они обращаются к своему врачу общей практики, на которого возложена важная задача — заподозрить заболевание и оперативно направить пациента к специалисту. Перед специалистом стоит задача, используя дифференциально-диагностическое обоснование, поставить диагноз, определить агрессивность заболевания на основе прогностических факторов, проинформировать пациента и предложить противоревматическое лечение. Оба врача, находясь в распоряжении пациента, будут следить за развитием болезни и потенциальным токсическим действием лекарств, сотрудничая в тесной интеграции, соблюдая взаимные роли.
Старые и новые препараты для выигрышной терапевтической стратегии
Противоревматические препараты (перечисленные в таблице 1), используемые на сегодняшний день для лечения ревматоидного артрита, могут, при раннем применении, в течение шести месяцев после появления симптомов, изменить течение болезни и эффективно противодействовать развитию инвалидности. Именно на этих препаратах основано раннее терапевтическое вмешательство, и, несмотря на появление новых биологических препаратов, они сохраняют свое первенствующее положение в противоревматических терапевтических стратегиях.
Препараты, действующие только на симптомы (кортизон и нестероидные противовоспалительные препараты), не предотвращают прогрессирование повреждения суставов и поэтому не должны использоваться самостоятельно.
Основной целью ранней терапии является достижение быстрой (в течение 3-4 месяцев) и полной ремиссии симптомов (боль, скованность суставов, усталость), признаков (припухлость суставов) и лабораторных параметров воспаления (ESR и CRP). Поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентом с частыми визитами к специалисту, чтобы «измерить» степень ответа на терапию. Среди этих параметров особое значение имеет оценка анатомии сустава с течением времени с помощью рентгена и ультразвука.
В случае неудачи или неполного ответа на терапию традиционными противоревматическими препаратами, даже принимаемыми в комбинации, могут быть использованы биологические препараты, особенно в случаях, когда предвидится неблагоприятное развитие событий. Эти препараты представляют собой величайшую терапевтическую инновацию последних 10 лет и появились в результате синтеза в лаборатории (и крупномасштабного производства) антител и рецепторов, способных имитировать нормальную функцию естественных противовоспалительных белков, и по этой причине были определены как биологические препараты.
Первые биологические препараты (анти-TNF) оказались способны вызывать удовлетворительный контроль над артритом и эволюцией эрозивного поражения суставов у большого числа пациентов, у которых те же противоревматические препараты потерпели неудачу, в очень короткие сроки по сравнению с традиционными препаратами. Часто последние (в основном метотрексат) поддерживаются в комбинации с биологическими препаратами для усиления их действия или для предотвращения снижения эффективности с течением времени. Если ремиссия достигнута на ранних стадиях ревматоидного заболевания, биологические препараты можно отменить.
Биологические препараты: профиль безопасности
В руководстве по применению анти-TNF биологических препаратов (3) подчеркивается важность поиска и искоренения латентного туберкулеза; избегание их применения у лиц с демиелинизирующими заболеваниями центральной нервной системы, у лиц с прогрессирующей сердечной недостаточностью и у пациентов с предшествующими или текущими злокачественными новообразованиями. Особое внимание следует также уделить применению у лиц с хроническими вирусными инфекциями (вирус гепатита В).
На сегодняшний день тысячи пациентов прошли курс лечения биологическими препаратами, и поэтому известен их краткосрочный и среднесрочный профиль переносимости. Наиболее частым побочным эффектом оказались инфекции, вызванные угнетением реакции иммунной системы, с которой также связана терапевтическая эффективность. В большинстве случаев эти инфекции не являются серьезными и могут быть вылечены и устранены с помощью антибиотиков. Наиболее опасной из наблюдаемых инфекций был туберкулез, причем у людей с латентным, но не выявленным туберкулезом до начала лечения биологическими препаратами. Биологические препараты Anti-TNF вызывают лизис (растворение) гранулемы, в которой замурована микобактерия туберкулеза, с последующим возобновлением инфекции у людей с латентной инфекцией. Тщательный поиск скрытой инфекции с помощью рентгена грудной клетки и внутрикожной реакции Манту до начала лечения и возможная профилактика противотуберкулезными препаратами при наличии скрытой инфекции позволили свести к минимуму риск реактивации туберкулеза. Анти-TNF препараты могут применяться у лиц с инфекцией вируса гепатита С, однако существуют рекомендации по осторожности у лиц с хронической или латентной инфекцией вируса гепатита В. В этих случаях рекомендуется сопутствующая антивирусная терапия.
Еще один возможный побочный эффект — реакции непереносимости во время инфузий биологических препаратов. Покраснение, зуд и отек в месте подкожного введения и вазомоторные кризы (включая анафилактические) при внутривенном введении наблюдались и в ограниченном числе случаев послужили причиной прекращения терапии.
У субъектов, принимающих биологические препараты, наблюдалось появление в сыворотке аутоантител (ANA и Anti-DNA) в низких концентрациях, но не приводило к появлению симптомов, относящихся к системному аутоиммунному заболеванию.
Несмотря на то, что период воздействия этих препаратов не очень длительный, не было обнаружено увеличения частоты возникновения опухолей у лиц, получавших лечение, по сравнению с лицами с РА, не получавшими лечение биологическими препаратами. Однако, учитывая важность этого аспекта, в практике лечения этими препаратами необходим тщательный противоопухолевый мониторинг.
Эти препараты можно применять до установления беременности, а затем прекратить их прием, несмотря на то, что они не приводят к порокам развития плода.
У пожилых людей (> 65 лет) анти-TNF биологические препараты очень эффективны, но приводят к повышенному риску инфекции, особенно в сочетании с более высокими дозами кортикостероидов.
В последние годы терапевтический арсенал ревматолога пополнился другими биологическими препаратами (и многие другие находятся в стадии изучения), которые также могут лечить пациентов, у которых анти-TNF препараты оказались неэффективными или вызвали непереносимость. К ним относятся препараты, блокирующие действие регуляторных Т-лимфоцитов (Абатацепт) или В-лимфоцитов, вырабатывающих ревматоидный фактор и другие аутоантитела (Ритуксимаб). Тоцилизумаб (антиинтерлейкин 6), который скоро появится в терапевтическом справочнике, также очень перспективен и может быть использован в монотерапии.
Реальная проблема: стоимость терапии биологическими препаратами
Основной проблемой является высокая стоимость этих методов лечения, что заставляет проявлять осторожность в их использовании.
Поскольку нет доказательств того, что, особенно в начале артрита, биологические препараты значительно эффективнее обычных в вызывании клинической ремиссии, их следует применять только в случаях неудачи при лечении метотрексатом и другими обычными противоревматическими препаратами.
Хорошая клиническая практика диктует, что в начале заболевания эти препараты следует рассматривать в тех случаях, когда ремиссия не достигается с помощью противоревматических средств, и что в запущенных случаях заболевания их следует использовать, когда активность артритной болезни, устойчивая к обычным препаратам, высока.
Биологические препараты также показаны к применению при других хронических воспалительных ревматических заболеваниях. В частности, было показано, что они снижают активность и прогрессирование анкилозирующего спондилита и псориатического артрита.
Четыре ревматологических центра в регионе Ломбардия (Spedali Civili di Brescia, Policlinico di Pavia, Ospedale Sacco di Milano, Istituto Ortopedico G. Pini di Milano) внесли свой вклад в создание крупнейшего регистра в Италии. Более 1100 пациентов с прогрессирующим РА, резистентным к традиционным препаратам, подвергшихся воздействию анти-TNF биологических препаратов, наблюдались в течение более 3 лет. Удовлетворительное уменьшение симптомов и признаков заболевания было достигнуто более чем у 70% пациентов. Обнаруженные нежелательные эффекты подтверждают хороший профиль безопасности, подтверждая то, что уже известно, особенно в отношении инфекций.
Не только препараты для лечения артрита
Пациент с диагнозом РА сегодня имеет больше шансов, чем в прошлом, страдать от меньшей боли и функциональных ограничений, особенно если диагностика и лечение начаты рано.
Было показано, что часто сам пациент откладывает начало терапии. Это мотивировано поиском диагностического подтверждения и нетрадиционных терапевтических подходов. В настоящее время СМИ и Интернет предлагают множество информации, которая часто не подтверждена научно или, что еще хуже, вводит в заблуждение. По этим причинам ревматологи прилагают усилия для правильного информирования пациентов и общественности.
В момент постановки диагноза на врача ложится обременительная задача информировать пациента, без излишнего алармизма, и научить его спокойно жить с болезнью и, прежде всего, с терапией, которую необходимо продолжать в течение длительного времени. За пациентом в течение длительного времени должны следить врачи, которые готовы выслушать его проблемы и должны быть в состоянии обсудить наилучшие варианты лечения и возможные альтернативы в случае плохой переносимости препаратов. Пациент может быть проинструктирован о том, как интерпретировать рутинные обследования, необходимые в связи с применением лекарств: это может сэкономить время в очереди к терапевту.
Пациенты с нарушениями сна или психодепрессивными симптомами имеют усиленное восприятие боли и усталости. Поэтому медицинская поддержка крайне необходима для обеспечения спокойного сна, а также для решения проблемы депрессии и борьбы с ней. С этой целью совет активно участвовать в добровольных ассоциациях также может способствовать, благодаря повышению самооценки, уменьшению одиночества и депрессии.
Наконец, никогда не следует упускать из виду фундаментальную роль физических упражнений. Вместе с диетическими правилами, направленными на контроль массы тела, они могут уравновесить обеднение функциональных возможностей, которое может вызвать любое ревматическое заболевание.
При более запущенных формах артрита, когда имеется анатомическое повреждение суставов, необходима консультация хирурга-ортопеда и/или физиатра. Желательно, чтобы пациентов на этих путях сопровождал их ревматолог, который может обсудить с другими специалистами наилучшие варианты лечения, совместимые с используемыми препаратами и степенью активности артрита. По этой причине в A.O. Spedali Civili di Brescia работает многопрофильная амбулаторная клиника ортопедии, физиатрии и ревматологии (ORF), в которой на сегодняшний день совместно обследовано более 400 пациентов.
Выводы
Ревматоидный артрит — это хроническое заболевание, которое у многих пациентов может привести к значительной инвалидности, снижению качества и количества жизни и прогрессивному увеличению экономических затрат, связанных со степенью эволюции.
Было продемонстрировано, что раннее специализированное терапевтическое вмешательство с использованием противоревматических препаратов может остановить или, по крайней мере, замедлить эту инвалидизирующую деструктивную эволюцию суставов и восстановить ожидаемое качество и количество жизни. Эта возможность основана на ранней диагностике. Поэтому необходима информационная программа для населения и тесная интеграция врача общей практики, который первым осматривает пациента с началом артрита, со специалистом, который предложит терапию и будет управлять ею. Хотя попытка вызвать стойкую ремиссию в начале заболевания опирается на применение традиционных противоревматических препаратов, современная доступность биологических препаратов повышает шансы на победу в войне против ревматоидного артрита.
Информирование и обучение пациента в управлении его собственным уходом и физическим и психологическим состоянием представляют собой важные моменты в работе ревматолога, который стремится построить отношения с несколькими специалистами, на которых пациент может положиться в течение всего периода болезни.
Библиография
1. Harris ED Jr Ревматоидный артрит: патофизиология и последствия для терапии. N Eng J Med 1990; 322: 1277-1289
2. Wolfe F, Zwillich SH. Долгосрочные исходы ревматоидного артрита: 23-летнее проспективное продольное исследование тотальной замены суставов и ее предикторов у 1600 пациентов с ревматоидным артритом. Arthritis Rheum 1998; 41: 1072-82G.
3. Valesini et al. Рекомендации по использованию биологических (TNF-? блокирующих) агентов в лечении ревматоидного артрита в Италии. Clin Exp Rheum 2006;24;4;413-423
Темы заседания:
Ревматоидный артрит
Фибромиалгия
Муниципалитет Брешии для первичной профилактики боли в ревматологии: место для встреч с пациентами и когнитивно-поведенческой терапии — доступ к муниципальным бассейнам по льготной цене для курсов укрепления мышц
