Циркадин
Фармакология —Как действует мелатонин?
Мелатонин (МНН: Мелатонин; химическое название: N-ацетилметокситриптамин) — это природное вещество, выделяемое в основном, но не исключительно, шишковидной железой (эпифизом) млекопитающих, включая человека.
Шишковидная железа, расположенная внутри мозга под мозолистым телом, содержит пигментные клетки, аналогичные клеткам сетчатки, которые реагируют на чередование света и темноты, воспринимаемое глазом. На основе этого чередования выработка мелатонина следует циркадному ритму, то есть в течение 24 часов, с минимумом в светлое время суток (свет подавляет его синтез) и пиком ночью, между 2 и 4 часами утра (поэтому мелатонин также называют «гормоном темноты» или «гормоном сна»). Циркадный ритм мелатонина поддерживается даже при отсутствии внешних стимулов, поскольку он регулируется эндогенным циркадным пейсмекером, представленным супрахиазматическим ядром, расположенным в гипоталамусе.
Мелатонин не только регулирует ритмы сна-бодрствования в зависимости от света/темноты, но и функционирует как биологические часы для человеческого организма (хронобиотические свойства), влияя на различные нейроэндокринные и иммунологические процессы.
Мелатонин синтезируется из серотонина под действием фермента N-ацетилтрансферазы, который является лимитирующим этапом процесса; он быстро переходит из шишковидной железы в кровь и затем пересекает все мембраны, включая плаценту.
Ожидается, что уровень мелатонина постепенно снижается с младенчества, пубертата, подросткового и зрелого возраста, хотя недавние исследования не показали существенных различий в средних уровнях, продолжительности и AUC секреции между молодыми взрослыми (18-30 лет) и пожилыми людьми (>/= 65 лет) (Scheer, Czeisler, 2005; Жданова, 2005).
В естественных условиях было замечено, что прием экзогенного мелатонина снижает секрецию эндогенного мелатонина, переводя шишковидную железу в состояние «покоя». Это, по-видимому, замедляет старение шишковидной железы. Когда прием экзогенного мелатонина прерывается, шишковидная железа возобновляет синтез эндогенной молекулы в физиологических количествах.
В исследованиях in vivo было показано, что мелатонин стимулирует концентрацию таких нейротрансмиттеров, как аминомасляная кислота и серотонин в среднем мозге и гипоталамусе; повышает активность пиридоксаль-киназы, фермента, участвующего в синтезе аминомасляной кислоты, серотонина и дофамина (Martindale, 1999).
Наличие рецепторов для мелатонина в различных тканях, лимфоидной, тимусе, селезенке и периферических мононуклеарных клетках, указывает на возможную роль этой молекулы в иммунологических процессах. In vivo пинеалэктомия приводила к атрофии тимуса, миелодепрессии, снижению уровня антител и интерлейкина 2, а также к снижению активности естественных клеток-киллеров; ингибирование синтеза мелатонина было связано с угнетением гуморального и клеточного иммунного ответа. Напротив, экзогенное введение мелатонина приводило к регрессии инволюции тимической ткани и восстановлению иммунного ответа (повышение циркулирующих уровней цитокинов, Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, гранулоцитов) (Mohammad, Pahlavani, 1997).
In vivo мелатонин участвует в торможении развития гонад и в контроле эструса (Martindale, 1999). У животных, которые следуют сезонным ритмам (миграция, рост шерсти, размножение и т.д.), лишение шишковидной железы или введение мелатонина изменяет репродуктивный цикл (Kennaway, Rowe, 1995).
На уровне кожи мелатонин активно участвует в процессах защиты кожи через увеличение пигментации; на уровне кожи головы он увеличивает фазу анагена волос (Fischer et al., 2004).
Мелатонину приписываются прямые антиоксидантные свойства (устранитель радикалов).
Было доказано, что на синтез мелатонина влияет ряд патологических состояний, затрагивающих нервную систему (депрессия) и иммунную систему (инфекции, аутоиммунные заболевания, опухоли). Более того, естественное снижение уровня мелатонина с возрастом, наблюдаемое in vivo и у людей, привело к гипотезе, что эта молекула играет определенную роль как в физиологических, так и в патологических процессах, связанных со старением.
У пациентов с болезнью Альцгеймера была обнаружена более низкая концентрация мелатонина, чем у людей того же возраста, но страдающих другими заболеваниями, а также потеря нейронов в супрахиазматическом ядре гипоталамуса — ядре, ответственном за активацию шишковидной железы (Nair et al., 1986; Swaab et al., 1995).
На основе данных in vivo и in vitro гипотезы, сформулированные для объяснения физиологического снижения концентрации мелатонина в организме, учитывали тип клеток и ультраструктуры, образующие шишковидную железу, степень симпатомиметической иннервации — которая со временем снижается — активность ферментов, ответственных за синтез мелатонина, и экстрапинеальные регуляторные процессы (Mohammad, Pahlavani, 1997).
Антивозрастная активность
In vivo, по некоторым литературным данным, удаление шишковидной железы сокращает продолжительность жизни, в то время как экстракты шишковидной железы или добавки мелатонина способствуют продлению жизни и снижают заболеваемость раком. Эффект на продолжительность жизни также был выше, когда мелатонин или экстракты шишковидной железы вводились молодым животным (4-месячным мышам), чем более взрослым (12-месячным мышам).
Прием экстрактов железы в дневное время увеличил оборот серонина в мелатонин и повысил пик мелатонина в ночное время. В подтверждение роли мелатонина и шишковидной железы в процессе старения было также замечено, что продление жизни, достигнутое низкокалорийной диетой (потребление пищи снижено на 40%) у лабораторных животных, вероятно, опосредовано увеличением уровня фермента N-ацетилтрансферазы и мелатонина. Кроме того, в исследовании, не свободном от методологической критики, пересадка шишковидной железы от молодых животных к старым привела к обращению процесса старения вспять (Mohammad, Pahlavani, 1997).
Противоопухолевая активность
Мелатонин изучался в области онкологии, в сочетании с интерлейкином 2 при лечении солидных опухолей кожи (меланома), почек, легких и молочной железы (Lissoni et al, 1989, 1990, 1992, 1992a, 1993, 1993a, 1993b, 1994, 1994a, 1995; Lissoni et al., 1994; Bregani et al., 1995); в оральной гормональной контрацепции в сочетании с норэтистероном (Short, 1993); в лечении гиперлипидемии (Pittalis et al., 1997); в лечении кластерной головной боли (Leone et al., 1996).
Обоснование использования мелатонина в лечении рака было основано на наблюдении, что снижение уровня мелатонина и/или удаление шишковидной железы связано с неопластическими образованиями, тогда как экзогенное введение мелатонина или экстрактов шишковидной железы, как было установлено, обладает противоопухолевой активностью in vitro и in vivo.
Механизмы противоопухолевой активности мелатонина связаны с его иммунологическими свойствами (увеличение числа типов клеток, таких как факторы, стимулирующие пролиферацию колоний гранулоцитов-макрофагов, увеличение синтеза цитокинов, таких как IL-4 и IL-5, увеличение активности NK-клеток), ингибированием нейроэндокринных гормонов (пролактин GH, эстроген) и ингибированием синтеза провоспалительных веществ (простагландинов).
Действие на ритм сон-бодрствование
Благодаря своему влиянию на ритм сон-бодрствование, мелатонин используется в лечении расстройств сна, в частности, джетлага. В этих условиях мелатонин назначается в качестве добавки; он доступен в качестве лекарственного средства по единственному показанию — краткосрочное лечение первичной бессонницы у пациентов в возрасте >/= 55 лет.
Мелатонин способствует сну, а это, в свою очередь, снижает освещенность: поэтому возможно, что эффект мелатонина частично связан со сдвигом времени воздействия света. Введение экзогенного мелатонина влияет на ритм сон-бодрствование либо через сдвиг кривой «доза-ответ», либо через регуляцию рецепторов. Дневные дозы мелатонина, вызывающие концентрацию, сходную с физиологической ночной концентрацией, увеличивают склонность ко сну, в то время как подавление мелатонина в течение ночи, либо воздействием света, либо приемом бета-блокаторов, может ухудшить сон.
Дозозависимый эффект мелатонина на сон достигается в диапазоне физиологических значений эндогенного мелатонина плазмы (50-200 пг/мл) при дозах 0,1-0,3 мг у здорового молодого взрослого человека. Более высокие дозы не влияют на сон, но влияют на профиль переносимости молекулы (Жданова, 2005). Прием дозы в 10 мг приводит к повышению уровня примерно в 1000 раз по сравнению с физиологическим. Поскольку введение экзогенного мелатонина в светлое время суток, утром или ранним вечером, оказывает влияние на сон, проявляющееся в течение 30-60 минут, в то время как на биологические часы он влияет, вызывая опережение до одного часа, вероятно, что механизмы вызывающего сон эффекта и хронобиотических свойств различны.
Еще один важный аспект действия мелатонина на сон заключается в том, что он вызывает у человека состояние, очень похожее на расслабленное бодрствование, которое предшествует фазе засыпания, так что, в отличие от традиционных гипнотиков, вызывающих сонливость или усталость, воздействие на сон происходит, когда позволяют условия окружающей среды.
У некоторых пациентов высокие дозы мелатонина вызывают эффекты, сходные с седативными гипнотиками, что говорит о возможном взаимодействии молекулы с другими типами рецепторов. Действие дозы 5 мг было аналогичным, но более постепенным, чем действие 10 мг темазепама; более низкие дозы, соответствующие физиологическим уровням мелатонина, как выяснилось, изменяли сон у дневных животных без седативного эффекта.
Прием 2 мг/день вечером пациентами с первичной бессонницей был эффективен для улучшения латентности сна и качества сна без нарушения дневного бодрствования. Полисомнографическое исследование, в котором мелатонин (2 мг/день) уменьшил латентный период сна на 9 минут по сравнению с группой плацебо, описано в инструкции к препарату Циркадин. В группе пациентов, получавших мелатонин, не было зарегистрировано изменений в структуре сна или продолжительности REM-сна. В другом исследовании улучшение качества сна и утренней бодрости было клинически значимым у 47% пациентов, получавших мелатонин, против 27% в группе плацебо.
В другом рандомизированном двойном слепом исследовании сокращение времени задержки, достигнутое с помощью мелатонина, составило 24,3 минуты против 12,9 минут в группе плацебо.
Эффективность мелатонина также зависит от чувствительности мелатонинергических рецепторов, которая демонстрирует высокую межиндивидуальную изменчивость. Корреляция между уровнем мелатонина и контролем сна может быть разной у разных людей. Дети и молодые взрослые, как правило, более чувствительны к действию экзогенного мелатонина, в то время как у пожилых пациентов наблюдалась большая вариабельность реакции. За «стимулирующим сон» эффектом мелатонина следует гипотермический эффект, характеризующийся снижением температуры тела и повышением температуры кожи (была выдвинута гипотеза о взаимной независимости этих двух механизмов) (Scheer, Czeisler, 2005; Жданова, 2005).
Мелатонин используется в качестве индуктора сна (сокращение фазы засыпания) у педиатрических и взрослых пациентов с умственной отсталостью (интеллектуальными нарушениями) (off label use) (Sajith, Clarke, 2007); у пациентов с астмой (Campas et al., 2004; J. Allergy. Clin. Immunol., 2003).
Прием мелатонина (3 мг) пациентами с астмой в течение 4 недель эффективно улучшал качество сна, не влияя на симптомы астмы, употребление специфических лекарств и пиковый дневной поток (Campas et al., 2004).
Было установлено, что у пациентов с ночной астмой мелатонин вызывает ухудшение астматической патологии. Сравнение уровней мелатонина и функции легких у пациентов с ночной астмой, пациентов без ночной астмы и здоровых добровольцев показало, что ночной пик мелатонина у пациентов с ночной астмой значительно выше, чем в контрольной группе. Пик также был более отсрочен у пациентов с ночной астмой, чем у пациентов с не ночной астмой. Повышенный уровень мелатонина коррелирует с более тяжелыми симптомами астмы (J. Allergy. Clin. Immunol., 2003).
Влияние мелатонина на нарушения сна также изучалось у пациентов с болезнью Альцгеймера (Gehrman et al., 2009), у педиатрических пациентов с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (Bendz, Scates, 2010), у пациентов с шизофренией (Suresh Kumar et al., 2007), у детей с аутизмом или синдромом хрупкого X (Wirojanan et al., 2009), у детей с синдромом Ангельмана (Braam et al., 2008).
Jet Lag
Jet Lag включает в себя набор симптомов — дневная усталость, трудности с концентрацией внимания, нарушение сна — которые возникают после авиаперелета через разные часовые пояса, в результате чего циркадный ритм путешественника больше не синхронизируется с местным временем. Авиаперелет в восточном направлении является более разрушительным, чем в западном, а частота и тяжесть симптомов зависят от количества пересеченных часовых поясов.
На основании данных, собранных в мета-анализе, было установлено, что введение экзогенного мелатонина не эффективно для изменения времени задержки сна у пациентов с вторичными нарушениями сна или при ограничении сна (джетлаг или смещение структуры сна в зависимости от работы) (Buscemi et al., 2006).
На основании данных, доступных в Cochrane Controlled Trials Register, Medline, Embase, Psych Lit и Science Citation Index и журналах «Aviation, Space and Environmental» и «Sleep», связанных с рандомизированными клиническими испытаниями (9 против плацебо и 1 против золпидема), в котором приняли участие пассажиры и сотрудники гражданских авиакомпаний, а также персонал военных авиакомпаний, показали положительное влияние мелатонина на симптомы джетлага, когда молекула принимается незадолго до сна в соответствии со временем прибытия, после перелетов, пересекающих не менее 5 часовых поясов. Суточные дозы мелатонина от 0,5 до 5 мг/день по эффективности практически эквивалентны, даже при использовании самой высокой дозы засыпание происходило быстрее, а качество сна было лучше, чем при использовании самой низкой дозы. Дозы > 5 мг не показали увеличения эффективности в отношении индукции сна и качества сна. Относительно низкая эффективность, наблюдаемая при использовании доз 2 мг с медленным высвобождением, позволяет предположить, что мелатонин «работает» лучше при фармакокинетических профилях, характеризующихся более высокими пиками концентрации короткой продолжительности. Из анализа имеющихся данных следует, что время приема мелатонина имеет решающее значение для его воздействия на реактивный дефицит: прием препарата раньше времени засыпания был связан с дневной сонливостью и задержкой адаптации к местному времени (Herxheimer, Petrick, 2002).
Нейропротекторная активность
Было установлено, что многие неврологические расстройства связаны с изменениями в ритмах сна и бодрствования (Turek et al., 2001). В моделях in vitro и in vivo мелатонин показал нейропротекторную активность, вероятно, связанную с активацией специфических рецепторов, способных стимулировать экспрессию генов антиоксидантных ферментов и ослаблять производство/высвобождение провоспалительных цитокинов (Cuzzocrea, Reiter, 2002; Carrillo-Vico et al., 2006). Те же антиоксидантные свойства мелатонина, вероятно, оказывают непосредственное влияние на уменьшение макромолекулярных повреждений (ингибирование активности синтазы оксида азота, стабилизирующее действие на биологические мембраны).
Этот гормон способен подавлять высвобождение дофамина в некоторых областях мозга (гипоталамус, гиппокамп, сетчатка), вмешиваться в габаергическую передачу и в опиоидные рецепторы, где он будет действовать как агонист/антагонист, способствуя анальгетическому действию опиатов (Zisapel, 2001; Fanciullacci et al. 2000; Arendt, 2005; Potenza et al., 1999).
Антисудорожная активность
Благодаря своим неврологическим эффектам мелатонин рассматривался как возможный терапевтический вариант лечения мигрени. Мигрень имеет циклический характер, который у некоторых пациентов почти аналогичен циркадному. Распределение приступов мигрени в зависимости от менструального цикла является обычным: у 55% приступы мигрени связаны с менструацией.
Также было замечено, что у пациентов с эпизодической или хронической мигренью чуть менее половины (46,5%) жалуются на головную боль при изменении времени отхода ко сну, у большинства пациентов это происходит при задержке отхода ко сну (69%), а у остальных (31%) — при переносе сна на более позднее время (Peres, 2005 и 2005a).
У пациентов с мигренью без ауреаса уровень мелатонина в плазме и моче ниже, чем в контрольной группе, как и концентрация в моче в ночное время в период менструального цикла. Более того, во время лютеиновой фазы, когда уровень мелатонина в норме должен повышаться, у пациентов с мигренью это повышение менее выражено, а выделение мелатонина еще больше снижается во время приступов. Опять же, у пациентов с мигренью пик мелатонина задерживается по сравнению с контролем, что указывает на хронобиологическую дисфункцию у больных хронической мигренью (Peres et al., 2001). Мелатонин, по-видимому, также участвует в генезе кластерной мигрени (Peres et al., 2000; Chazot et al., 1984; Waldenlind et al., 1987, 1994; Leone et al., 1995).
Введение мелатонина пациентам, страдающим приступами мигрени, эффективно вызывало облегчение (доза 20 мг для приема внутрь) — у 4 пациентов облегчение наступило на следующий день после приема, а у 2 пациентов — с 3-го дня; уменьшение пульсирующей боли, связанной с приступом головной боли (Claustrat et al., 1997).
В случаях трудностей с засыпанием, связанных с головной болью, мелатонин значительно уменьшал количество приступов мигрени (Nagtegaal et al., 1998). В открытом исследовании профилактика мелатонином 3 мг была связана с уменьшением головной боли (облегчение боли) у 64,7% пациентов. Терапевтический ответ наблюдался в течение первого месяца терапии, а полный ответ — отсутствие приступов в течение предыдущего месяца — был получен у 25% пациентов. Разница в количестве приступов, интенсивности, продолжительности и использовании анальгетиков между периодом до начала лечения и окончанием лечения (последний месяц терапии) была статистически значимой (P< 0,001) (Peres et al., 2004).
Также было доказано, что мелатонин эффективен для уменьшения количества приступов головной боли при кластерной головной боли. Лечение вечерним мелатонином (10 мг per os) в течение 14 дней привело у половины пациентов (всего 20 человек, 2 страдали хронической мигренью, 18 эпизодической) к постепенному уменьшению приступов вплоть до их исчезновения в течение первых 3-5 дней. Затем они вновь появляются после прекращения приема мелатонина (Leone et al., 1996). В этом двойном слепом исследовании два пациента с хронической кластерной головной болью не ответили на лечение; в другом исследовании терапевтический ответ был получен при приеме мелатонина 9 мг перед сном (Peres, Rozen, 2001).
Диабетогенная активность
Мелатонин ингибирует высвобождение инсулина путем связывания с мелатонинергическими рецепторами 1A и 1B, расположенными в бета-клетках поджелудочной железы. Варианты в гене, кодирующем рецептор 1B, были связаны с гипергликемией и изменениями в ранней секреции инсулина и функции бета-панкреатических клеток; поэтому носители этих вариантов имеют повышенный риск развития диабета 2 типа.
Разработка молекул, способных блокировать влияние мелатонина на секрецию инсулина, может стать новой стратегией лечения диабета 2 типа (Murder et al., 2009).
Иммунная активность
Мелатонин оказывает стимулирующее действие на иммунную систему: он вызывает высвобождение интерферона гамма и IL-2 из Т-хелперных клеток первого типа и способствует выработке IL-1, IL-6 и IL-12 из моноцитов; по этой причине он может быть полезен при бактериальных или вирусных инфекциях, но вреден при аутоиммунных заболеваниях (таких как ревматоидный артрит) (Maestroni, 2001).
Контрацептивная активность
Мелатонин также обладает потенциальной контрацептивной активностью; в одном исследовании, как при монотерапии в высоких дозах (300 мг) в течение 4 месяцев, так и при приеме в комбинации с синтетическим прогестином норэтистероном в различных комбинациях доз, он подавлял функцию яичников (Voordouw et al., 1992).
Улучшения от применения мелатонина наблюдались при следующих заболеваниях: желудочно-кишечные расстройства (гастро-эзофагеальный рефлюкс, синдром раздраженного кишечника, функциональная диспепсия) (Werbach, 2008; Song et al., 2005; Klupínska et al, 2007); шум в ушах (Pirodda et al., 2010); фибромиалгия (Acuna-Castroviejo et al., 2006); глаукома (Belforte et al., 2010); системный склероз (Todisco, 2006); мышечная дистрофия Дюшенна (Chahbouni et al., 2010); никотин-индуцированная васкулопатия (Rodella et al., 2009); алопеция (Fischer et al., 2004).
