Идиопатический фиброзирующий альвеолит — причины и патогенез

Медицинский эксперт статьи

Причины идиопатического фиброзирующего альвеолита

Причины идиопатического фиброзирующего альвеолита до конца не установлены. В настоящее время обсуждаются следующие возможные этиологические факторы:

• вирусная инфекция — так называемые «медленные» латентные вирусы, в основном вирус гепатита С и вирус иммунодефицита человека. Также предполагается возможная роль аденовирусов, вируса Эпштейна-Барр (Egan, 1995). Существует мнение о двойной роли вирусов в развитии идиопатического фиброзирующего альвеолита — вирусы являются основными триггерами повреждения легочной ткани и, кроме того, происходит репликация вирусов в уже поврежденной ткани, что, естественно, способствует прогрессированию заболевания. Также установлено, что вирусы взаимодействуют с генами, регулирующими рост клеток, и таким образом стимулируют выработку коллагена, образование фиброовоцитов. Вирусы также могут усиливать уже существующее хроническое воспаление;
• Экологические и профессиональные факторы — существуют доказательства связи идиопатического фиброзирующего альвеолита с длительным профессиональным воздействием древесной и металлической пыли, латуни, свинца, стали, некоторых видов неорганической пыли — асбестовой, силикатной. Не исключается этиологическая роль агрессивных этиологических факторов. Однако следует подчеркнуть, что эти профессиональные факторы вызывают пневмокониоз и, применительно к идиопатическому фиброзирующему альвеолиту, вероятно, могут рассматриваться как провоцирующие факторы;
• генетическая предрасположенность — роль этого фактора подтверждается наличием семейных форм заболевания. Предполагается, что в основе генетической предрасположенности к острой интерстициальной пневмонии лежит наследственный полиморфизм генов, кодирующих белки, участвующие в трансформации и презентировании Т-лимфоцитов. В последние годы в развитии идиопатического фиброзирующего альвеолита важную роль играет генетический дефект — дефицит a1-антитрипсина (способствует перегородкам межальвеолярных дегенератов, интерстициальной ткани, развитию эмфиземы легких), а также снижение Т-супрессорной функции Т-лимфоцитов (что способствует развитию аутоиммунных реакций).

Патогенез идиопатического фиброзирующего альвеолита

Основными патологическими процессами, происходящими при идиопатическом фиброзирующем альвеолите, являются диффузное воспаление интерстициальной легочной ткани и последующее развитие интенсивного, диффузного фиброзного процесса.

Легочная интерстициальная ткань — соединительная альвеолярная матричная стенка, состоящая в основном из коллагена типа I и окруженная эпителиальной и эндотелиальной базовой мембраной. Стенки альвеол являются общими для двух соседних альвеол, альвеолярный эпителий покрывает стенку с двух сторон. Между двумя листками находится эпителиальная выстилка интерстиция, в которой расположены пучки коллагеновых, ретикулярных и эластических волокон и клетки — гистиоциты, лимфоциты, полиморфноядерные лейкоциты, фибробласты и сеть кровеносных капилляров. Альвеолярный эпителий и эндотелий капилляров расположены на базовой мембране.

В настоящее время известны следующие основные патогенетические факторы идиопатического фиброзирующего альвеолита.

Развитие стойких аутоиммунных процессов в легочном интерстиции

Под воздействием неизвестного этиологического фактора на клеточные мембраны альвеол и интерстициальной легочной ткани происходит экспрессия антигена. В качестве аутоантигенов могут выступать:

• белок легочной ткани массой 70-90 кДа. Он локализован в эпителиальных клетках альвеол, особенно в альвеолоцитах 2-го типа;
• нативный коллаген.

Для аутоантигенов вырабатываются антитела. У 80% пациентов с идиопатическим фиброзированием аутоантитела выявляют в крови белок легочной ткани и коллаген I, II, III и IV типов. Кроме того, в легких образуются иммунные комплексы (аугоантигены + аутоантитела), развивается иммуновоспалительный процесс, интерстициальное течение легких приобретает стойкий характер.

Пролиферация и активация альвеолярных макрофагов

В настоящее время альвеолярный макрофаг считается центральной клеткой воспаления. Альвеолярные макрофаги активируются иммунными комплексами и играют следующую роль в развитии идиопатического фиброзирующего альвеолита;

• активно участвуют в развитии воспаления в интерстициальной ткани легких, вырабатывая интерлейкин-1 и хемотаксический для нейтрофилов, вызывая их накопление и повышенную активность, а также расщепляя лейкотриен B4, обладающий выраженным провоспалительным действием;
• способствуют росту и пролиферации фибробластов и других мезенхимальных клеток, развитию фиброза в интерстициальной ткани легких. Альвеолярные макрофаги выделяют факторы роста (тромбоциты, инсулиноподобный фактор роста, трансформирующий фактор роста), а также фибронектин. Под воздействием факторов роста происходит активация и пролиферация фибробластов, фибронектин оказывает хемотаксическое действие на фибробласты. Активированные фибробласты интенсивно синтезируют коллагеновый матрикс, эластин, ингибитор протеолитического фермента и тем самым вызывают развитие фиброза;
• Изолировать кислородные радикалы, оказывающие повреждающее действие на паренхиму легких.

Активация и пролиферация нейтрофильных лейкоцитов, эозинофилов, тучных клеток

Помимо активации альвеолярных макрофагов, происходит активация и пролиферация других клеток, играющих важную роль в патогенезе ИФА:

• активация нейтрофильных лейкоцитов — нейтрофилы накапливаются в альвеолярных перегородках, непосредственно в самих альвеолах, они считаются основными эффекторными клетками при идиопатическом фиброзирующем альвеолите. Нейтрофилы выделяют ряд повреждающих факторов — протеазы (коллагеназа, эластаза), кислородные радикалы;
• активация эозинофилов — сопровождается высвобождением ряда веществ, обладающих повреждающим и провоспалительным действием; (лейкотриены, протеазы, кислородные радикалы, катионный белок эозинофилов, большой основной белок и другие).
• Накопление и активация тучных клеток — в зонах фиброза количество тучных клеток резко увеличивается, что указывает на их роль в фиброзе; кроме того, тучные клетки дегранулируют и выделяют ряд медиаторов воспаления — лейкотриены, гистамин, провоспалительные простагландины и др.

Повреждение альвеолярных эпителиальных клеток

В работе Adamson et al. (1991) было установлено, что повреждение альвеолярных эпителиальных клеток способствует развитию лежащей под ними соединительной ткани и интерстициального фиброза. Это связано с тем, что при повреждении альвеолоцитов идет регенерация и регенеративные эпителиальные клетки, особенно альвеолоциты 2-го типа, вырабатывают фиброзогенные факторы: трансформирующий фактор роста, фактор некроза опухоли …

Участие лимфоцитов в развитии и прогрессировании заболеваний

Лимфоциты участвуют в патогенезе следующим образом

• развивается дисбаланс в соотношении Т-хелперов и Т-супрессоров с заметным снижением активности последних. В результате активируются Т-хелперы и В-лимфоциты и, следовательно, создаются благоприятные условия для выработки аутоантител и развития аутоиммунных реакций;
• цитотоксические Т-лимфоциты значительно активированы; они образуются из предшественников покоящихся Т-клеток под действием интерлейкина-2, вырабатываемого Т-хелперными клетками, и фактора дифференцировки Т-клеток. Активированные цитотоксические Т-лимфоциты напрямую взаимодействуют с аутоантигенами в интерстициальной ткани, поддерживают воспалительный процесс и стимулируют развитие фиброза. Интерферон гамма, вырабатываемый Т-лимфоцитами, также активирует макрофаги, роль которых в развитии ИФА упоминалась выше;
• роль лимфоцитов в развитии легочного фиброза возрастает. В норме лимфоциты выделяют ингибирующий миграцию фактор, который подавляет синтез коллагена на 30-40%. При использовании ELISA выработка этого фактора значительно снижается или полностью прерывается. Наряду с этим, большое количество лимфоцитов вырабатывает лимфокины, которые способствуют пролиферации фибробластов и активируют способность альвеолярных макрофагов синтезировать коллаген.

Нарушения в системе «протеолитическая активность — антипротеолиз»

Высокая активность протеолитических ферментов характерна для идиопатического фиброзирующего альвеолита. Источником протеаз являются в основном нейтрофилы — они выделяют коллаген, расщепляют коллаген и эластазу. Коллагенолитической активностью обладают также клетки, участвующие в процессе фиброза — альвеолярные макрофаги, моноциты, фибробласты, эозинофилы. Интенсивная деградация коллагена, в основном под воздействием коллагеназы нейтрофилов, стимулирует усиленный ресинтез патологического коллагена в интерстициальной ткани легких. Антипротеолитическая система способна инактивировать высокие уровни протеаз, особенно коллагеназ, кроме того, ингибирующее действие a1-антитрипсина направлено в основном на эластазы, и в гораздо меньшей степени — на коллагеназы.

В результате дисбаланса в системе протеаза-антипротеаза создаются условия для расщепления коллагена и, более того, для развития фиброза в интерстициальной легочной ткани.

Активация перекисного окисления липидов

Активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) чрезвычайно характерна для идиопатического фиброзирующего альвеолита. В результате интенсивного перекисного окисления липидов образуются свободные радикалы кислорода, перекиси, которые оказывают разрушающее действие на легочную ткань, повышают проницаемость лизосомальных мембран и способствуют высвобождению из них протеолитических ферментов, стимулируют развитие фиброза. Вместе с активацией LPO значительно снижается активность антиоксидантной системы, которая ингибирует LPO.

В результате действия вышеперечисленных патогенных факторов развивается повреждение и воспаление эпителиальных и эндотелиальных клеток паренхимы легких, за которым следует пролиферация фибробластов и развитие фиброза.

Современная классификация Катценштейна (1994,1998) выделяет 4 морфологические формы:

1. Обычная интерстициальная пневмония — наиболее распространенная форма (90% всех случаев идиопатического фиброзирующего альвеолита). На ранних стадиях заболевания морфологическая картина характеризуется отеком, сильной инфильтрацией альвеолярных стенок лимфоцитами, моноцитами, плазматическими клетками, эозинофилами и появлением скоплений фибробластов, синтезирующих коллаген. На поздних стадиях заболевания в поврежденных альвеолах обнаруживаются остатки белка, муцин, макрофаги, кристаллы холестерина образуются кистозные расширенное поле зрения пневматически выровненное кубовидное замещение альвеолярного эпителия происходит альвеолоцитами 1 типа 2 диабета. Нормальная паренхима легких замещается грубой соединительной тканью. Макроскопическое исследование выявляет уплотнение, сморщивание легочной ткани и изображение «сотового легкого».
2. Десквамативная интерстициальная пневмония — частота этой формы составляет 5% среди всех форм идиопатического фиброзирующего альвеолита. Основной патоморфологической особенностью этой формы является наличие в альвеолярной полости большого количества альвеолярных макрофагов, альвеолы выстланы гиперпластическими альвеолоцитами второго типа. Межальвеолярные перегородки инфильтрированы лимфоцитами, эозинофилами и фибробластами, но фиброз менее выражен, чем при других формах идиопатического фиброзирующего альвеолита. Десквамативная интерстициальная пневмония характеризуется хорошим ответом на лечение глюкокортикоидами; летальность не превышает 25%.
3. Острая интерстициальная пневмония — эта форма была впервые описана Хамманом и Ричем в 1935 году, и именно ее принято называть в честь этих исследователей (синдром Хаммана-Рича). Морфологические изменения при этой форме в определенной степени сходны с обычной интерстициальной формой (выраженное воспаление и интерстициальный отек легких, диффузное повреждение альвеол, пролиферация альвеолоцитов 2 типа, развитие интерстициального фиброза). Однако заболевание характеризуется тяжелым фульминантным течением, очень плохим прогнозом, смертность достигает 90%.
4. Неспецифическая пневмония/интерстициальный фиброз описаны Katzenstein и Fiorell в 1994 году и составляют 5% от всех форм идиопатического фиброзирующего альвеолита. Эта форма характеризуется однородностью морфологической картины, интенсивность воспаления и фиброза в легочном интерстиции достаточно равномерна, т.е. они находятся на одной стадии развития, нежели, например, более распространенная форма идиопатического фиброзирующего альвеолита, обычной интерстициальной пневмонии, при которой на ранних стадиях преобладает воспаление, позже — интенсивный фиброз. Вероятно, в связи с такими морфологическими особенностями, неспецифическая интерстициальная пневмония характеризуется подострым течением, у 80% пациентов наблюдается стабилизация или даже регресс патологического процесса, летальность составляет 11-17%.

Обобщая морфологическую картину фиброзирующего идиопатического альвеолита можно, как предлагают М. Илькович и Л.Н. Новикова (1998), изменения в паренхиме легких при этом заболевании представить в виде трех взаимосвязанных фаз (стадий): интерстициального (реже альвеолярного) отека, интерстициального воспаления (альвеолита) и интерстициального фиброза, при этом центральное место принадлежит альвеолиту. Наиболее выраженные патоморфологические изменения выявляются в периферических (субплевральных) отделах легких.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]