Фармакокинетика стандартных противотуберкулезных препаратов первого и второго ряда в легких и очагах поражения у субъектов, избранных для резекционной операции
Это исследование, проведенное совместно учеными из Национальной туберкулезной больницы Масан, медицинских центров Асан и Самсунг в Сеуле, Республика Корея, Университета Йонсей и NIH в США, изучит, почему у некоторых пациентов с туберкулезом (ТБ) эта болезнь развивается труднее, чем у большинства. Туберкулез — это инфекция легких, которая обычно успешно лечится противотуберкулезными препаратами. Однако у некоторых людей возникает более серьезный тип заболевания (так называемый туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью или туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью), который очень трудно поддается лечению и не может быть вылечен обычными доступными препаратами. Это исследование позволит проверить, добираются ли некоторые из распространенных противотуберкулезных препаратов до места, где находятся бактерии туберкулеза. Он также посмотрит, как можно более эффективно использовать существующие противотуберкулезные препараты и как можно разработать более эффективные лекарства.
Люди в возрасте 20 лет и старше с трудноизлечимым туберкулезом, которые решили пройти операцию по удалению части легкого в Национальной туберкулезной больнице Масан, Масан, Медицинском центре Асан Иль и Медицинском центре Самсунг, могут быть допущены к участию в этом исследовании.
Участники пройдут следующие процедуры:
— История болезни и физикальное обследование, включая анализ мокроты.
— Анализы крови в различные периоды исследования.
— Прием лекарств. Испытуемые получают по одной дозе пяти распространенных противотуберкулезных препаратов — рифампицина, изониазида, пиразинамида, канамицина и моксифлоксацина — перед тем, как им будет проведена операция по удалению части легкого. После операции часть легочной ткани и жидкости вокруг легких, которая была удалена во время операции, будет исследована для определения областей, где живут бактерии туберкулеза, и анализа самой легочной ткани.
— Динамическая МРТ (магнитно-резонансная томография). Этот тип сканирования использует магнитное поле и радиоволны для получения изображений легких. Испытуемые лежат очень неподвижно на столе внутри цилиндрического сканера, положив голову на мягкое основание, а руки — над головой. Несколько изображений получаются в течение менее 5 минут за один раз.
Для лечения туберкулеза (ТБ) антибиотиками, продемонстрировавшими активность in vitro, требуется от 6 до 24 месяцев интенсивной комбинированной терапии. В отличие от этого, многие инфекционные заболевания легких могут быть излечены после лечения одним препаратом с использованием аналогичных лекарств в течение всего от одной до нескольких недель. Мы предполагаем, что необычная сложность туберкулезных поражений и степень секвестрации туберкулезных палочек в этих поражениях могут ограничивать доступ лекарств к месту их действия, что приводит к неудачному лечению, длительной терапии и возникновению лекарственной устойчивости. Для проверки гипотезы о том, что плохое распределение лекарств в очагах поражения влияет на продолжительность лечения и неудачу, мы предлагаем изучить специфические для очагов поражения свойства проникновения 5 стандартных противотуберкулезных препаратов в легкие людей, отобранных для операции на легких. Цель исследования — понять, какие типы поражений являются наиболее сложными для проникновения. Этому аспекту фармакокинетики противотуберкулезных препаратов до сих пор уделялось мало внимания, вероятно, из-за отсутствия адекватной технологии и ограниченной доступности образцов туберкулезных поражений человека. Для участия в исследовании будут приглашены 15 пациентов, которым предстоит операция резекции легкого. Подходящие субъекты будут получать 4-5 противотуберкулезных препаратов первого и второго ряда одновременно в 1 из 5 заранее установленных сроков до операции. Во время резекции уровень препарата будет измеряться в плазме, не пораженной легочной ткани и поражениях с помощью стандартных методов анализа и масс-спектрометрической (МС) визуализации, где могут присутствовать градиенты концентрации препарата, отображаемые на срезах ткани. Основной целью данного исследования является определение фактических концентраций и коэффициентов проницаемости 5 исследуемых препаратов в различных типах поражения, содержащихся в хирургически удаленной ткани легкого. Анализ данных также позволит определить относительную экспозицию каждого препарата в плазме крови по сравнению с легочной тканью и поражением. Если результаты будут убедительными, их можно будет учесть при выборе доз и режимов дозирования препарата. Кроме того, изображения, полученные с помощью стандартной компьютерной томографии высокого разрешения (SOC) (HRCT) и динамической МРТ для каждого субъекта, предоставят информацию о структуре и анатомии поражения, кровотоке поражения и функции микрососудов. Будут установлены корреляции между КТ-радиологией и фармакокинетикой (ФК) лекарственных препаратов, чтобы определить, какие типы гистопатологических поражений особенно трудно стерилизовать, и оценить потенциальное влияние проникновения лекарственных препаратов на результаты лечения. Долгосрочной целью данного исследования является определение факторов, лежащих в основе плохого проникновения в очаги поражения, чтобы можно было разработать новые оптимизированные агенты с лучшими проникающими свойствами для воздействия на наиболее трудностерилизуемые типы очагов поражения.
Тип вмешательства: лекарство
Описание: Рифампицин или рифампин (RIF) — это полусинтетическое соединение, получаемое из Amycolatopsis rifamycinica. В основном он используется в комбинации для лечения туберкулеза, в то время как другие показания к применению включают бруцеллез, проказу, болезнь легионеров и проблематичные лекарственно-устойчивые стафилококковые инфекции. РИФ ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу в бактериальных клетках, связывая ее бета-субъединицу, тем самым предотвращая транскрипцию в РНК. Его МИК против реплицирующихся бацилл туберкулеза составляет 0,1 г/мл, а минимальная бактерицидная активность (МБА) — 0,5 г/мл. Это один из редких противотуберкулезных препаратов, обладающий определенной активностью против нереплицирующихся клеток.
Тип вмешательства: Farmaco
Описание: L’isoniazide (INH) è un farmaco antitubercolare di prima linea scoperto nel 1952 e utilizzato nella prevenzione (da sola) e nel trattamento (in combinazione) della tubercolosi. Изониазид является пролекарством и должен быть активирован бактериальной каталазой, чтобы ингибировать синтез миколевых кислот в клеточной стенке микобактерий. Следовательно, INH бактерициден для быстро делящихся микобактерий, с МИК 0,05 г/мл и MBC 1 г/мл, но неактивен, если микобактерия не размножается или растет медленно.
Тип вмешательства: лекарство
Описание: Пиразинамид (PZA) — это синтетическое производное никотинамида, требующее активации микобактериального фермента пиразинамидазы, который активен только в кислых условиях, предположительно находящихся в фаголизосомальном отделе макрофагов. Продукт преобразования, пиразиновая кислота, ингибирует синтетазу жирных кислот I, которая необходима бактерии для синтеза жирных кислот, хотя это оспаривается. Он имеет МИК 6 г/мл и непригоден в условиях in vitro. В целом, механизм его действия и причины хорошей стерилизующей активности in vivo плохо изучены. Он входит в комбинацию из 4 препаратов, рекомендованную ВОЗ для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза, а также включен в большинство схем второго ряда.
Тип вмешательства: лекарство
Описание: Канамицин (KM) — это аминогликозидный антибиотик, относящийся к тому же классу препаратов, что и стрептомицин, один из первых препаратов, использовавшихся для лечения туберкулеза в 1950-х годах. Он убивает чувствительные бактерии, связываясь с 30S рибосомальной субъединицей и препятствуя синтезу белка. Его MIC и MBC против MTB составляют 2 и 6 г / мл соответственно, с удивительно низким соотношением MBC / MIC. Однако KM используется только для лечения тяжелых бактериальных инфекций из-за тяжелой почечной токсичности и ототоксичности. О взаимодействии с метаболизмом других препаратов не сообщалось. Препарат одобрен Министерством продовольствия и безопасности лекарств Кореи (MFDS), но не одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для применения против легочного туберкулеза.
Тип вмешательства: лекарство
Описание: Моксифлоксацин (MXF) — синтетический фторхинолоновый антибиотик. Он ингибирует бактериальную топоизомеразу II (ДНК-гиразу) и топоизомеразу IV, которые являются важнейшими ферментами, играющими решающую роль в репликации и репарации бактериальной ДНК. Его MIC, MBC и внутриклеточная активность против MTB составляют 0,5, 2 и 1 г / мл соответственно, с еще низким соотношением MBC / MIC.
— КРИТЕРИЙ ВКЛЮЧЕНИЯ:
1. Мужчины и женщины не моложе 20 лет
2. Выбран для резекции легкого из-за неудачного противотуберкулезного лечения, болезни с множественной лекарственной устойчивостью или по другой причине, определенной лечащим врачом
3. Рентгенографические признаки туберкулезного заболевания легких
4. Если уже принимает аминогликозид, способность и готовность заменить его аминогликозидом КМ на дозу исследования
5. Готовность пройти МРТ и получить индикатор и инъекцию гадолиния
6. Доступность для хранения образцов
7. Способность и готовность дать письменное или устное информированное согласие
КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
1. Лица моложе 20 лет
2. Женщины детородного возраста, беременные, кормящие или не желающие избегать беременности (т.е. использование соответствующих контрацептивов, включая оральные и подкожные имплантируемые гормональные контрацептивы, презервативы, диафрагму, внутриматочную спираль (ВМС) или воздержание от половых контактов) [Примечание: потенциальные участницы детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность (по моче) в течение 48 часов до начала исследования].
3. Аллергия или повышенная чувствительность к любому из 5 исследуемых препаратов, любому аминогликозиду или рифамицину (лица с аллергией на фторхинолоны не будут получать MXF).
4. больные тяжелой подагрой
5. Тяжелая клаустрофобия или повышенная чувствительность к гадолинию (должно быть подтверждено)
6. Почечная, печеночная недостаточность, нарушение слуха и/или вестибулярного аппарата
1. сывороточный креатинин более 2,0 мг/дл (почечный)
2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ или SGOT) более 100 МЕ/л (LFT)
3. аланин-аминотрансфераза (ALT или SGPT) более 100 МЕ/л (LFT)
4. Общий билирубин более 2,0 мг/дл (ЛФТ)
7. Применение рифампицина (РИФ), рифапентина или рифабутина в течение 30 дней до начала исследования
8. ВИЧ-инфекция, определяемая положительным тестом на ВИЧ, проведенным в течение последних 6 месяцев
9. Использование любого из следующих препаратов в течение 30 дней до начала исследования:
1. Химиотерапия системного рака
2. Системные кортикостероиды (только пероральные или EV) со следующим
исключения (т.е. перечисленное ниже НЕ является критерием исключения): интраназальные, топические и ингаляционные кортикостероиды, короткий курс (10 дней или менее) кортикостероидов для лечения нехронического заболевания, завершенный не менее чем за 2 недели до включения в данное исследование
3. Системные агенты ВНД, кроме Линезолида
4. Антиретровирусные препараты
5. Факторы роста
10. Необходимость непрерывной терапии варфарином, фенитоином, холестримином лития, леводопой, циметидином, дисульфирамом, производными спорыньи, фосфенитоином, карбамазепином, циклоспорином, такролимусом, сиролимусом, амиодароном или фенобарбиталом (если потенциальный субъект принимает какой-либо из этих препаратов, но прием прекращен в связи со стандартом лечения, для получения пользы от исследования препарат должен быть отменен как минимум за день до приема исследуемого препарата. Более длительный период вымывания не требуется). Единственным исключением является амиодарон; из-за длительного периода полураспада амиодарона и возможности удлинения интервала QT его прием должен быть прекращен не менее чем за 60 дней до начала приема исследуемого препарата.
