Туберкулез и сахарный диабет

Фармакогенетика сахарного диабета 2 типа

Антонио Брунетти 1

1 Кафедра эндокринологии, факультет наук о здоровье, Университет «Magna Græcia», Катанзаро

Профессор Антонио Брунетти

Кафедра эндокринологии «Magna Græcia» Университет Катанзаро, Viale Europa (Località Germaneto) 88100 Catanzaro

Фармакогенетика — это наука, изучающая межиндивидуальную изменчивость, которая существует в реакции на лекарства. Впечатляющие достижения в области молекулярной биологии и соответствующих технологий позволили обнаружить вариации последовательности, разбросанные по всему нашему геному, которые встречаются с частотой более 1% и представляют собой отличительную особенность каждого человека. Эти вариации называются полиморфизмами ДНК и состоят в основном из однонуклеотидных мутаций (SNPs, произносится «снипы»). Определенный гаплотип (комбинация SNPs) может привести к определенному фенотипу или коррелировать с ним, что может повлиять не только на генетическую предрасположенность к заболеванию, но и на индивидуальный ответ на лекарство. Поэтому изучение молекулярной генетики заболеваний человека может позволить, с одной стороны, лучше понять патогенетические факторы, ответственные за болезнь, а с другой — разработать новые и более эффективные методы лечения.

Сахарный диабет 2 типа, как и другие сложные заболевания, является результатом совместного действия генов и факторов окружающей среды, причем последние в основном обусловлены снижением физической активности и перееданием, характерным для стран с более высоким уровнем жизни [1]. У людей с «предрасполагающими» аллельными вариантами риск развития диабетической болезни выше при наличии «провоцирующих» условий окружающей среды. Знание «предрасполагающих» генетических вариантов важно для правильной идентификации различных подтипов заболевания и особенно полезно в области фармакогенетики, поскольку теоретически может предсказать наилучший терапевтический ответ у человека, несущего конкретный вариант. Помимо полигенных форм сахарного диабета, существуют моногенные формы сахарного диабета, такие как сахарный диабет новорожденных и сахарный диабет взрослых с молодым началом (MODY). Эти редкие формы диабета также необходимо классифицировать на подтипы на основе их генетических характеристик, что позволит применять наиболее подходящую терапию. Сегодня количество вариантов лечения сахарного диабета 2 типа гораздо больше, чем в прошлом, а для некоторых подтипов заболевания уже можно перейти к преимущественному выбору препарата или комбинации препаратов, которые считаются наиболее подходящими для генетических особенностей пациента. До сих пор, за редким исключением, в лекарственной терапии не учитывалась индивидуальная генетическая изменчивость, что является основным ограничением фармакогенетики. Поэтому выяснение молекулярных механизмов, которые можно проследить до генетического варианта у больных людей, имеет огромное значение для установления этиопатогенетической роли варианта, а также для определения новых персонализированных терапевтических мишеней. Например, в контексте сахарного диабета 2 типа недавно были обнаружены функциональные варианты гена HMGA1 примерно у 10% больных [2]. В отношении этих отобранных пациентов можно предположить будущее применение фармакогенетики в «персонализированном» лечении заболевания. Персонализация лечения означает, например, прогнозирование и, следовательно, предотвращение нежелательных побочных эффектов, обеспечение более целенаправленного и эффективного действия препарата.

Очерк фармакогенетики

Рисунок 1. Генетический вариант. Наиболее частым типом варианта является однонуклеотидный полиморфизм (SNP), характеризующийся изменением одного основания между двумя индивидуумами

Очевидно, что за последнее десятилетие генетика сахарного диабета 2 типа обогатилась новыми важными элементами, которые помогают прояснить некоторые интересные аспекты не только этиопатогенетического, но и клинического и терапевтического характера заболевания. Фармакогенетика — это развивающаяся дисциплина, изучающая роль генетических факторов в реакции человека на фармакологическое лечение, как в плане терапевтической эффективности, так и в плане возникновения побочных эффектов или нежелательных побочных реакций. Оно возникло в результате клинического наблюдения, что люди с одним и тем же заболеванием не всегда одинаково реагируют на одно и то же лекарственное лечение в одной и той же дозировке. Среди причин такой индивидуальной вариабельности лекарственного ответа, помимо некоторых физиологических соображений (возраст, пол, масса тела), патологических (интеркуррентные заболевания, способные нарушить функциональную целостность печени или почек) и волюнтаристских привычек (курение, употребление алкоголя, наркомания, употребление наркотиков), важное значение имеют генетические факторы, которые, хотя в прошлом уже было известно, что они играют определенную роль в этом смысле, в последние годы подверглись серьезной переоценке.

Еще в конце 1950-х годов термин «фармакогенетика» был предложен Фридрихом Фогелем, чтобы подчеркнуть важность наследственных факторов в реакции на лекарственные препараты [3]. Однако элементы фармакогенетики можно обнаружить еще во времена Пифагора (510 г. до н.э.), когда уже был известен риск гемолитического криза у некоторых людей после употребления в пищу широких бобов [4], что в более современные времена объяснялось специфическими генетическими аномалиями в ферменте глюкозо-6-фосфатдегидрогеназе. Несомненно, наибольший вклад в развитие фармакогенетики внесло завершение в 2003 году секвенирования всего генома человека. Согласно информации, полученной в результате расшифровки всего генома, более 99% из трех миллиардов пар оснований одинаковы у людей; это означает, что менее чем в 1% находятся генетические элементы, которые лежат в основе фенотипических различий между расами, а также лежат в основе большей или меньшей восприимчивости к заболеваниям, а также межиндивидуальной изменчивости в ответ на лекарства. Наиболее частым генетическим вариантом или различием является однонуклеотидный полиморфизм, или SNP, характеризующийся изменением одного основания у двух индивидуумов (рис. 1).

Пункт о SNPs

• 1-3 на 1000 оснований
• 5-10 на ген
• 10 миллионов в геноме человека
• 1% биологическая значимость

То, как генетический вариант может повлиять на фармакологический ответ и терапевтическую эффективность лекарства, зависит от роли, которую полиморфный ген играет в экспрессии белков и/или ферментов, участвующих в фармакокинетике, т.е. биодоступности лекарства, или фармакодинамике (например, рецепторов, ферментов, ионных каналов или регуляторных белков, представляющих терапевтическую мишень лекарства).

Фармакогенетика пероральных гипогликемических средств (сульфанилмочевины и метформина)

Полиморфизмы, влияющие на фармакогенетику пероральных гипогликемических препаратов через фармакокинетические механизмы, включают полиморфизмы, связанные с цитохромом CYP2C9, ферментом комплекса цитохрома P450, ответственным за фармакометаболизм (Рисунок 2).

Рисунок 2. Полиморфизмы, влияющие на фармакогенетику пероральных гипогликемических препаратов через фармакокинетические механизмы

68% населения имеют дикий тип *1*1 (немутированную) форму гена CYP2C9, а аллельные варианты этого гена, обозначенные *1*2 и *1*3, которые снижают ферментативную активность CYP2C9 на 30% и 80%, соответственно, встречаются у 32% населения. О снижении каталитической активности в метаболизме различных сульфанилмочевины (от первого поколения до последнего) сообщалось в нескольких клинических исследованиях [5-9], в которых оценивались два генетических варианта в кодонах аргинин144цистеин и изолейцин359лейцин гена CYP2C9, которые изменяли аминокислотную структуру ферментативного белка, повышая биодоступность этих препаратов. В частности, у пациентов с генетическим вариантом *2/*2 клиренс толбутамида был снижен на 25%, а у пациентов с генетическим вариантом *3/*3 — на 84% [5]. Подобные результаты были получены у некоторых пациентов с сахарным диабетом, получавших глибенкламид [6]. Таким образом, генетические варианты CYP2C9 повышают риск гипогликемии у диабетиков, получающих лечение сульфонилмочевиной. С другой стороны, генотипирование гена CYP2C9 полезно для прогнозирования неблагоприятных эффектов таких препаратов и для помощи врачу в назначении пероральных гипогликемических препаратов.

Хотя метформин является препаратом первого выбора при лечении сахарного диабета 2 типа, исследования по его фармакогенетике ограничены. Это объясняется тем, что, в отличие от сульфанилмочевины, механизм действия метформина еще плохо определен. Наиболее интересное приобретение в этой области касается так называемых транспортеров органических катионов (факторы OCT-1, OCT-2), транспортных белков метформина, расположенных на цитоплазматической мембране многочисленных клеток, в частности кишечных, печеночных и почечных, где метформин реабсорбируется, участвует в гипогликемических эффектах и выводится в почти неизмененном виде [10-12]. Было показано, что полиморфизмы в генах, кодирующих эти белки, изменяют биодоступность метформина, влияя на терапевтическую эффективность этого препарата [10-12]. В комбинированном исследовании in vitro и in vivo было показано, что OCT-1 необходим для действия метформина, играя ключевую роль в клеточном поглощении препарата [13]. Используя нокаутную мышь oct1, авторы продемонстрировали, что OCT-1 играет важную роль в снижении печеночного глюконеогенеза, индуцированного метформином. В том же исследовании авторы продемонстрировали, что определенные генетические варианты OCT-1 способны ослаблять гипогликемический ответ метформина у здоровых людей — носителей таких вариантов, которые проходят пероральный тест с нагрузкой глюкозой [13]. В другом комбинированном исследовании in vitro и in vivo было показано, что генетические варианты OCT-2 снижают транспорт метформина в клетках эмбриональных почек человека HEK-293, индуцированных для сверхэкспрессии мутагенного белка OCT-2 [14]. В то же время, те же авторы продемонстрировали, что биодоступность метформина увеличивается у здоровых людей, несущих варианты гена OCT-2, которые получают лечение метформином [14]. В итоге авторы показали, что генетические варианты OCT-2 вызывают функциональный дефицит белка OCT-2 и, таким образом, снижают клиренс метформина, повышая его концентрацию в плазме. Таким образом, генетические варианты OCT-1 и OCT-2 имеют важное значение для терапевтического действия метформина, поскольку они могут способствовать межиндивидуальным различиям в реакции на препарат. Кроме того, генотипирование OCT-1 и OCT-2 полезно для прогнозирования терапевтической эффективности метформина.

Рисунок 3. Схематическое изображение АТФ-чувствительного калиевого канала (K + -ATP), расположенного на цитоплазматической мембране панкреатической β-клетки

Что касается полиморфизмов, влияющих на фармакогенетику пероральных гипогликемических препаратов через фармакодинамические механизмы, то наиболее показательным примером является полиморфизм, связанный с АТФ-чувствительным калиевым (K+ -ATP) каналом, расположенным на цитоплазматической мембране панкреатической β-клетки (рис. 3).

В физиологических условиях увеличение АТФ, которое следует за поступлением глюкозы в β-клетку при постпрандиальной гипергликемии, вызывает закрытие этих каналов, блокируя высвобождение K+ . В результате деполяризации цитоплазматической мембраны ионы Ca 2+ попадают в β-клетку, способствуя высвобождению секреторных гранул инсулина. Как показано на увеличенном изображении в правой панели рисунка 3, канал K+ состоит из двух концентрических единиц, внешней (серой) единицы, соответствующей ингибированному АТФ белку Kir6.2, и внутренней (красной) единицы, соответствующей белку рецептора сульфанилмочевины (SUR1), ингибированному сульфанилмочевиной. Белок Kir6.2 кодируется геном KCNJ11, а белок SUR1 кодируется геном ABCC8 — два гена, расположенных на хромосоме 11, которые особенно полиморфны. В частности, мутации с усилением или ослаблением функции были описаны для белков Kir6.2 и SUR1. В первом случае происходит конститутивное открытие К+ каналов, за которым следует снижение секреции инсулина и неонатальный сахарный диабет; во втором случае — конститутивное закрытие К+ каналов, гиперинсулинизм и неонатальная гипогликемия. Как уже сообщалось в литературе [15], генетические варианты KCNJ11 присутствуют у 30-58% новорожденных с сахарным диабетом, при этом генотипирование KCNJ11 полезно для скрининга и диагностики неонатального сахарного диабета и может иметь важные терапевтические последствия для перевода пациентов с мутациями в генах KCNJ11 и ABCC8 с инсулинотерапии на сульфанилмочевину.

Исследование Feng и коллег [16], вероятно, является крупнейшим на сегодняшний день проспективным исследованием фармакогенетики сульфанилмочевины (Таблица I).

Продолжительность лечения (57 дней)

β-регрессия (Se)*

Таблица I. Вариант серин1369Аланин на уровне гена ABCC8, который кодирует SUR1 субъединицу калиевого канала, связан с терапевтической эффективностью гликлазида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

* Модель множественной линейной регрессии

2h-PG = 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой; FPG = глюкоза крови натощак

У 1268 пациентов с сахарным диабетом 2 типа авторы проанализировали 25 SNPs в 11 генах-кандидатах и обнаружили ассоциацию между полиморфизмом кодона 1369 (на уровне которого серин заменяется аланином в гене ABCC8, кодирующем SUR1) и терапевтической эффективностью гликлазида, измеренной по уровню глюкозы крови натощак (FPG) и через 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой (2h-PG), после 8 недель лечения. У пациентов с генотипом аланин/аланин, по данным авторов, снижение FPG было на 7,7% больше, чем у пациентов с генотипом серин/серин, а снижение

На 12% больше снижение на 2h-PG. У пациентов, принимавших аланин/аланин, также наблюдалось улучшение показателей гликометаболической компенсации, о чем свидетельствует повышение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) на 3,5%.

В двух других исследованиях [17,18] рассматривались два полиморфизма TCF7L2 (rs12255372, rs7903146), гена, кодирующего транскрипционный фактор, участвующий в β -клеточной функции инсулина, генетические варианты которого у затронутых лиц повышают риск развития диабетической болезни примерно в 1,5 раза. В обоих исследованиях оценивалась терапевтическая недостаточность сульфанилмочевины (и метформина), которая определялась по уровню HbA1c > 7% в течение 3-12 месяцев после лечения. Как показано в таблице II, у 945 пациентов, получавших метформин, не было обнаружено существенных различий, что свидетельствует о том, что эти варианты не влияют на препарат, который действует, усиливая периферическое действие инсулина, а не β-клеточную секрецию инсулина.

rs12255372 (n = 901)

rs7903146 (n = 901)

Неудача лечения? HbA1c > 7%

Сульфанилмочевина (n = 901)

Метформин (n = 945)

Таблица II. Пациенты с диабетом, имеющие варианты в гене TCF7L2, хуже реагируют на сульфонилмочевину и имеют более высокий риск неудачного лечения

Напротив, среди 901 пациента, получавшего лечение сульфонилмочевиной, 57% пациентов с генотипом TT испытали неудачу в лечении, по сравнению с 40% пациентов с генотипом GG, в пределах варианта rs12255372 (Таблица II, SNP G-T). Аналогичные результаты были получены у пациентов с генотипом TT (53%), по сравнению с пациентами с генотипом CC (40%), в пределах варианта rs7903146 (Таблица II, SNP C-T). Поэтому пациенты, несущие генетические варианты TCF7L2, хуже реагируют на терапию сульфонилмочевиной и имеют более высокий риск терапевтической неудачи.

Полиморфизмы, влияющие на фармакогенетику пероральных гипогликемических средств через фармакодинамические механизмы, также были оценены у лиц, принимающих тиазолидиндионы (пиоглитазон и росиглитазон). Являясь агонистами PPAR γ, эти препараты действуют как инсулин-сенситайзеры, увеличивая поглощение глюкозы мышцами и снижая высвобождение глюкозы печенью. Вариант пролин/аланин в кодоне 12 гена PPAR γ был оценен в некоторых проспективных исследованиях [19-21], чтобы проверить его связь с терапевтическим эффектом пиоглитазона и росиглитазона, учитывая некоторые параметры, такие как FPG, HbA1c и индекс чувствительности к инсулину. Как показано в таблице III, Bluher [19] и Florez [20] не обнаружили ассоциации генотип/фенотип у людей с диабетом или риском развития диабета (лица с нарушенной толерантностью к глюкозе или нарушенной быстрой гликемией), в то время как в корейском исследовании Kang [21] было отмечено большее снижение FPG и HbA1c у пациентов с генотипом пролин/аланин по сравнению с пациентами с генотипом пролин/пролин.

131 пациент с сахарным диабетом 2 типа, получавший лечение пиоглитазоном более 26 недель

HbA1c и/или FPG на 12 и 26 неделях

PPAR γ Pro12Ala

Ни одна ассоциация генотип-фенотип не была статистически значимой

340 недиабетиков с ИГТ* или ИФГ**

PPAR γ Pro12Ala

Ни одна ассоциация генотип-фенотип не была статистически значимой

198 пациентов с диабетом, получавших лечение росиглитазоном в течение 3 месяцев

FPG и HbA1c через 3 месяца

PPAR γ Pro12Ala

Большее снижение FPG (p = 0,003) и снижение HbA1c (p = 0,012) у пациентов с генотипом Pro/Ala, чем у пациентов с генотипом Pro/Pro

Таблица III. Терапевтическая эффективность тиазолидиндионов (пиоглитазона и росиглитазона) у пациентов с диабетом и без диабета, носителей пролин12-аланинового варианта гена PPAR γ

*ослабленная толерантность к глюкозе; **ослабленная быстрая глюкоза крови

Генетические варианты гена HMGA1 недавно были обнаружены у 10% лиц с сахарным диабетом 2 типа [2]. Из них один, вариант rs146052672, имеет более высокую распространенность (

8%) в популяции диабетиков и способен увеличить риск заболевания в шестнадцать раз [2]. С клинической точки зрения, наличие мутаций в гене HMGA1, помимо того, что они влияют на иное клиническое течение заболевания по сравнению с пациентами с диабетом без этого варианта, может предсказывать ответ на терапию, позволяя априори выявлять пациентов, которые могут получить наибольшую пользу от наиболее подходящего фармакологического лечения [22].

Рисунок 4. Фармакогенетический тест. Благодаря идентификации отдельных SNP, фармакогенетический тест позволяет отобрать пациентов, которые реагируют на терапию, и тех, кто не реагирует, что позволяет начать более качественное и эффективное лечение в случае реагирующих

Возможность персонализированной, индивидуально подобранной терапии, несомненно, является одной из самых желанных и увлекательных возможностей в современной медицине. Благодаря идентификации отдельных SNP, использование фармакогенетических тестов позволит генотипировать всю популяцию, подлежащую лечению, что даст возможность отобрать пациентов, реагирующих на терапию, и тех, кто не реагирует, и начать более качественное и эффективное терапевтическое лечение тех, кто реагирует (Рисунок 4).

С другой стороны, отсутствие фармакогенетического тестирования, помимо благоприятствования нынешнему терапевтическому эмпиризму, будет способствовать отказу от лекарств, стимулируя рост неблагоприятных лекарственных реакций, которые по-прежнему являются одной из основных причин смерти в западных странах [23]. С другой стороны, существует ряд сопротивлений, частично связанных с отсутствием законодательства по фармакогенетике в нашей стране и в других странах, где до сих пор нет консенсуса по критериям внедрения и использования фармакогенетических тестов в клинической практике. С другой стороны, как уже отмечалось [24], отсутствие в настоящее время мер по предотвращению рисков социальной стигматизации и генетической дискриминации замедляет коммерциализацию фармакогенетических тестов. Кроме того, существуют некоторые аспекты фармакоэкономики, связанные с отсутствием интереса инвесторов к поиску терапевтических решений для небольших групп пациентов, не отвечающих на препараты по менее частым генетическим характеристикам, что может способствовать риску возникновения «синдрома сиротского препарата» (препараты, эффективные в лечении определенных заболеваний, но не очень прибыльные для фармацевтических компаний).

1. Брунетти А, Чиффари Е, Фоти Д. Перспективы вклада генетики в патогенез сахарного диабета 2 типа. Recent Prog Med 2011; 102: 468-75
2. Chiefari E, Tanyolaç S, Paonessa F, et al. Функциональные варианты гена HMGA1 и сахарный диабет 2 типа. JAMA 2011; 305: 903-12
3. Vogel F. Moderne Probleme der Humangenetik. Ergeb Inn Med Kinderheilkd 1959; 12: 52-125
4. Nebert DW. Фармакогенетика и фармакогеномика: почему это важно для клинического генетика? Clin Genet 1999; 56: 247-55
5. Kirchheiner J, Bauer S, Meineke I, et al. Влияние полиморфизмов CYP2C9 и CYP2C19 на кинетику толбутамида и реакцию на инсулин и глюкозу у здоровых добровольцев. Фармакогенетика 2002; 12: 101-9
6. Kirchheiner J, Brockmoller J, Meineke Ibauer S, et al. Влияние аминокислотных полиморфизмов CYP2C9 на кинетику глибурида и реакцию на инсулин и глюкозу у здоровых добровольцев. Clin Pharmacol Ther 2002; 71: 286-96
7. Elliot DJ, Suharjono, Lewis BC, et al. Идентификация человеческих цитохромов P450, катализирующих лимитирующие пути выведения гликлазида. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 450-7
8. Kidd RS, Curry TB, Gallagher S, et al. Идентификация нулевого аллеля CYP2C9 у афроамериканца, проявляющего токсичность к фенитоину. Фармакогенетика 2001; 11: 803-8
9. Wang R, Chen K, Wen SY, et al. Фармакокинетика глимепирида и генетические полиморфизмы цитохрома P450 2C9. Clin Pharmacol Ther 2005; 78: 90-2
10. Zhou M, Xia L, Wang J. Транспорт метформина недавно клонированным протон-стимулированным транспортером органических катионов (моноаминовый транспортер плазматической мембраны), экспрессированным в кишечнике человека. Drug Metab Dispos 2007; 35: 1956-62
11. Wang DS, Jonker JW, Kato Y, et al. Вовлечение транспортера органических катионов 1 в печеночное и кишечное распределение метформина. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302: 510-5
12. Kimura N, Masuda S, Tanihara Y, et al. Метформин является превосходным субстратом для почечного транспортера органических катионов OCT2, а не печеночного OCT1. Drug Metab Pharmacokinet 2005; 20: 379-86
13. Shu Y, Sheardown SA, Brown C, et al. Влияние генетических вариаций в транспортере органических катионов 1 (OCT1) на действие метформина. J Clin Invest 2007; 117: 1422-31
14. Song IS, Shin HJ, Shim EJ, et al. Генетические варианты транспортера органических катионов 2 влияют на утилизацию метформина. Clin Pharmacol Ther 2008; 84: 559-62
15. Pearson ER, Flechtner I, Njølstad PR, et al; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Переход с инсулина на пероральные сульфонилмочевины у пациентов с диабетом, вызванным мутациями Kir6.2. N Engl J Med 2006; 355: 467-77
16. Feng Y, Mao G, Ren X, et al. Вариант Ser1369Ala в гене рецептора сульфонилмочевины ABCC8 связан с антидиабетической эффективностью гликлазида у китайских пациентов с диабетом 2 типа. Diabetes Care 2008; 31: 1939-44
17. Pearson ER, Donnelly LA, Kimber C, et al. Изменения в TCF7L2 влияют на терапевтический ответ на сульфонилмочевину: исследование GoDARTs. Diabetes 2007; 56: 2178-82
18. Holstein A, Hahn M, Körner A, et al. TCF7L2 и терапевтический ответ на сульфонилмочевину у пациентов с диабетом 2 типа. BMC Med Genet 2011; 12: 30
19. Bluher M, Lubben G, Paschke R. Анализ связи между вариантом Pro12Ala в гене PPAR-gamma2 и уровнем ответа на терапию пиоглитазоном у пациентов с диабетом 2 типа. Diabetes Care 2003; 26: 825-31
20. Florez JC, Jablonski KA, Sun MW, et al; Diabetes Prevention Program Research Group. Влияние полиморфизма PPARG P12A, связанного с диабетом 2 типа, на развитие диабета и ответ на троглитазон. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1502-9
21. Kang ES, Park SY, Kim HJ, et al. Влияние полиморфизма Pro12Ala гена пероксисомного пролифератор-активируемого рецептора гамма2 на ответ на росиглитазон при диабете 2 типа. Clin Pharmacol Ther 2005; 78: 202-8
22. Smith RJ, Nathan DM, Arslanian SA, et al. Индивидуализация терапии при сахарном диабете 2 типа на основе характеристик пациента: что мы знаем и что нам нужно знать. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 1566-74
23. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Заболеваемость неблагоприятными лекарственными реакциями у госпитализированных пациентов: мета-анализ проспективных исследований. JAMA 1998; 279: 1200-5
24. Schwartz RS. Расовое профилирование в медицинских исследованиях. N Engl J Med 2001; 344: 1392-3